173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
9 173540 10 A példákban közölt infravörös abszorpciós spektrumok felvételéhez Perkin Elmer Model 421 infravörös spektrofotométert használtunk fel. Amennyiben egyebet nem közlünk, a spektrumfelvételhez tiszta (hígítatlan) mintákat alkalmaztunk. Az ultraibolya spektrumokat Cary Model 15 spektrofotométeren vettük fel. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren, deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard alkalmazásával vettük fel. A tömegspektrumokat TO—4 forrással ellátott (ionizációs feszültség: 70 eV) Atlas CH-4 tömegspektrométeren vettük fel. A kromatografálás során az eluátumfrakciók gyűjtését akkor kezdtük, amikor az eluátum-front elérte az oszlop alját. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz felhasznált A—IX oldószer-rendszer etilacetát, ecetsav, 2,2,4-trimetil-pentán és víz 90 : 20 : 50 :100 arányú elegye [J. Biol. Chem. 241, 257 (1966)]. A „Skellysolve-B” megjelölése hexán -izomerelegyet jelöl. A „szilikagélen kromatografáljuk” megjelölésen a következő műveletsorozatot értjük: az adszorbenst eluáljuk, az eluátumot frakcióba gyűjtjük, a frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan vizsgáljuk, majd azokat a frakciókat egyesítjük, amelyek a vizsgálat szerint a kívánt terméket tiszta állapotban tartalmazzák. 1. példa 74 g 4-bróm-butironitril, 21 ml metanol és 250 ml dietiléter elegyéhez 0 C°-on, keverés közben, 30 perc alatt 40 g hidrogénbromidot adunk. A reakcióelegyet +ovábbi 4 órán át 0 C°-on keverjük, majd 100 ml hexánnal hígítjuk. A kivált termákét leszűrjük, és 400 ml 1:1 arányú dietiléter-hexán eleggyel mossuk. Az így kapott iminoészter-hidiobromidot 250 ml dietiléter, 150 ml metanol és 25 ml ortohangyasav-metilészter elegyé- Iiez adjuk, és a reakc'óelegyet 24 órán át szolahőméiséldeten keverjük. Az elegyet -10 C°-ra hűtjük, a kivált ammóniumbromidot kiszűrjük, és 100 ml dietiléterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot azonnal és gyors ütemben 20 g káliumkarbonát 300 ml telített, vizes nátriumklorid■oldattal készített, jéghideg oldatával mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd 3 csepp piridint adunk hozzá, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 150 ml benzollal hígítjuk, és a kapott elegyet ismét bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 66,0 g 4-bróm-ortovajsav-trimetilésztert kapunk, fp.: 60-62 C°/0,5 Hgmm. NMR-spektrum sávjai: 335-3,64, 3,22, 2,05-2,6 és 1.82-1,97 S. 2. példa 75 g (—)-3a-hidroxi-5a-hidroxi-4-jód-20-metoxi-metil-la-ciklopentánecetsav^y-lakton [J. Am. Chem. Soc. 92, 297 (1970)] és 135ml vízmentes piridin elegyéhez nitrogén-atmoszférában, hűtés közben 30,4 ml benzoilkloridot adunk, ügyelve arra, hogy az elegy ne melegedjék 20—40 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, majd 250 ml toluolt adunk hozzá, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 liter etilacetátban oldjuk, az oldatot 10%-os vizes kénsavoldattal, telített, vizes nátriumklorid-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 95 g olajos maradékot kapunk, amely egy idő elteltével kristályosodik. A kapott (+)-3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-4-jód-2(3- metoximetil-lö-ciklopentánecetsav-7-lakton 84—86C3-on olvad. (ú)d= +7° (kloroformban), Infravörös spektrum sávjai: 1768, 1722, 1600, 1570, 1490,1275,1265,1180, 1125, 1090, 1060, 1030 és 710 cm-1. NMR-spektrum sávjai: 2,1-3,45, 3,3, 3 58, 3,48. 5,12, 5,51, 7,18-7,58 és 7,83-8,05 6. 60 g fenti módon kapott (+)-3a-benzoiloxi-5- a-hidro xi -4-j ód-2í?-metoximetil-la-ciklopentánecetsav-7-lakton 240 ml vízmentes benzollal készített oldatához körülbelül 60 mg 2,2’-azo-bisz(2-metil-propionitril-t adunk. A reakcióelegyet 15 C°-ra hűtjük, majd keverés közben 75 g tributil-ónhidrid 600 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete állandóan körülbelül 25 C° legyen. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követjük. Amikor a reakció lezajlott, az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, az olajos maradékhoz 600 ml Skellysolve B-t és 600 ml vizet aaunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A reakció termékét tartalmazó vrzes fázist elválasztjuk, majd 450 ml etilaoetátct adunk hozzá, és a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük. A terméket tartalmazó etilacetátos fázist elválasztjuk, magnéziúmszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. Olajos termékként 39 g 3a-benzoiloxi-5a-hidro xi-20- meto ximetil-1 a-ciklopentánecetsav-7-laktont kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának fizikai állandói a következők: (0)0= -99° (kloroformban), infravörös spektrum sávjai: 1775, 1715. 1600, 1585, 1490, 1315. 1275, 1180, 1110, 1070, 1055, 1015 és 715 cm-1, NMR-spektrum sávjai: 2,5-3,0, 335, 3,34, 4,84-5,17, 5,17-5,4 és 7,1 -75 és 7,8-8,05 ő, tömegspektrum csúcsértékei: 290, 168, 105 és 77. 20 g 3a-benzoi]oxi-5a-hidroxi-2/3-metoximetil-la-ciklopentánecetsav-7-lakion 320 ml diklórmetánnal készített, 0,5 C°os oldatához nitrogénatmoszférában, erélyes keverés közben, 50 perc alatt 24,8 ml bórtribromid 320 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 0 C° és 5 C° közötti értéken tartjuk. Az elegyet hűtés közben további 1 órán át keverjük. Amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint a reakció végétért, az elegyhez óvatosan 78 g nátriumkarbonát-monohidrát 200 mi vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 10—15 percig 0—5 C°on keverjük, majd nátriumkloriddal telítjük, és a diklórmetános fázist elválasztjuk. A vizes fázist ismét diklórmetánnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
