173540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 5-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
3 173540 4 1. táblázat Vegyidet Dózis mg/állat Terhesség megszűnése, % 5-oxa-l 6,16-dimetil-PGEj -metilészter 1,0 100 4-oxa-l 6,16-dimetil-PGEj -metilészter 1,0 <50 5-oxa-l 7-fenil-18,19,20-trinor-PGFia-metilészter 0,01 100 4-oxa-17-fenil-18,19,20-trinor- Í*GF 1 a-metilészter 0,01 <50 5-oxa-l 5(S)-15-metil- PGF1 a- metilészter 1/0 100 4-oxa-l 5(S)-15-metil-PGF1 a-metilészter 1,0 <50 5-oxa-l 5(R)-15-metil■PGFi a-metilészter 1,0 100 4-oxa-l 5(R)-15-metil-PGFi a-metilészter 1,0 <50 5-oxa-l 6,16-dimetil■PGF ! a-metilészter 1 0 100 3-oxa-l 6,16-dimetil■PGF1 a-metilészter 1,0 <50 A táblázat adataiból egyértelműen megállapítható, hogy a találmány szerint előállított új 5 -o xa-prosztaglandin -származékok lényegesen előnyösebbek a megfelelő ismert 3-, illetve 4-oxa-prosztaglandin-származékoknál. Nevezetesen az (I) általános képletű új vegyületek azonos dózisban legalább kétszer annyi állatnál szüntetik meg a terhességet, mint a mégfelelő ismert vegyületek. Az (1) általános képletű új vegyidet eket önmagában ismert módon alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A gyógyászati készítményeket a legkülönbözőbb módon, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután úton, orálisan, intravaginálisan, rektálisan, bukkálisan, helyileg, vagy (nyújtott hatás biztosítására) steril implantációs készítmények formájában adagolhatjuk. Az intravénásán adagolható injekciók vagy infúziók előnyösen steril, izotóniás vizes oldatok lehetnek. E készítmények előállításához nagyobb vízoldékonyságuk miatt előnyösen olyan (I) általános képletű vegyidet eket használunk fel, ahol Rj hidrogénatomot jelent. Az intramuszkulárisan vagy szubkután úton adagolható injekciók az (I) általános képletű vegyületek vizes vagy nem-vizes közegekkel készített steril oldatai vagy szuszpenziói lehetnek. Orális vagy szublinguális adagolásra előnyösen tablettákat, kapszulákat, továbbá folyékony készítményeket, így szirupokat, elixíreket és oldatokat állítunk elő. Ezek a készítmények a hatóanyagokon kívül szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. Rektális vagy intravaginális adagolásra előnyösen kúpokat állítunk elő, amelyek a szokásos kúp-alapanyagokat tartalmazhatják. Az implantációs készítmények például steril tabletták vagy szilikongumi-kapszulák, továbbá az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó vagy azokkal bevont egyéb steril készítmények lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti, Qj jelentése általános képletű csoport, ahol l^s ORé R5 jelentése a fenti, és R6 védőcsoportot, előnyösen tetrahidropiranil- vagy trialkilszilil-csoportot jelent, és Y jelentése hidrogénatom vagy -OR7 általános képletű csoport, ahol R7 védőcsoportot, előnyösen tetrahidropiranil- vagy trialkilszilil-csoportot jelent — bázis jelenlétében valamely (III) vagy (IV) általános képletű vegyülettel reagálhatunk - ahol Hal jelentése halogénatom és Rx rövidszénláncú alkil-csoportot jelent —, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet - ahol R2, Q és Y jelentése a fent megadott és R jelentése —C(ORx)3 vagy —COOCHj csoport - adott esetben az R csoportnak ismert módon —COOR! csoporttá való átalakítása után, kívánt esetben D helyén (c) vagy (d) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására - ahol R1; R2 és Q jelentése a fent megadott — oxidáljuk, és az így kapott (IX) vagy a fenti módon kapott (VIII) általános képletű vegyületet — mely képletben R, Rí, R2, Qi és Y jelentése a fent megadott - savasan hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületeket, ahol D jelentése (c) képletű csoport és R2, R2 és Q. jelentése a fent megadott dehiora*áljuk, vagy kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületeket ahol D jelentése (c) vagy (d) képletű csoport és R!, R2 és Q jelentése a fent megadott, szerves fémhidriddel redukáljuk, vagy a fenti módszerek bármelyikével kapott vegyületet elszappancsítjuk és kivált esetben a racém vegyületeket a szintézis tetszés szerinti lépésében optikailag aktív izomerekre választjuk szét. A találmány szerinti szintézis első lépése — azaz a (II) általános képletű vegyületek (III) vagy (IV) általános képletű vegyidetekkel végrehajtott reakciója — tipikus Wilhamson-reakció. A reakciót általában bázis, például n-butil4ítium, fenil-lítium, trifenil-metil-lítium, nátriumhidrid vagy kálium terc-butoxid jelenlétében hajtjuk végre. A kondenzációt rendszerint oldószeres közegben, így tetrahidrofuráiiban vagy dimetilszulfoxidban végezzük. Amennyiben bázisként szerves lítium-vegyületeket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
