173536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilalkohol-származékok előállítására
5 173536 6 racém vegyületként képződik, és kívánt esetben rezolválással az egyes optikailag aktív enantiomerek elválaszthatók egymástól. A (IV) általános képletű vegyület rezolválását olyan módon végezhetjük, hogy a racém vegyületet 5 oldatban valamely rezolválószerrel diasztereoizomer sópárrá alakítjuk, majd pedig szelektív kristályosítással szétválasztjuk egymástól a diasztereoizomereket. A szelektív kristályosítás során a kevésbé oldódó diasztereoizomert nyerjük ki az oldatból 10 kristályos alakban, a jobban oldódó izomer pedig az oldatban marad. A szelektív kristályosítás célszerűen 0-10 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Rezolválószerként p-tozil-fenilalanint, d-acetil-fenilalanint, 15 d-kámforszulfonsavat, d-alfa-bróm-kámforszulfonsavat, almasavat, borkősavat vagy ezek származékait használhatjuk. A rezolváláshoz olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a két diasztereoizomer sópár oldhatósága eléggé eltér egymástól. Alkalmas 20 oldószer erre a célra a víz, kisszénatomszámú alkohol, például metanol, etanol vagy propanol, etilacetát, kloroform vagy ezeknek az oldószereknek az elegye. A (III) általános képletű alfa-(3,4-dimetoxi-fene- 25 til-amino)-benziloxi-acetofenont vagy a (IV) általános képletű alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)benziloxi-benzilalkoholt katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel alakijuk az (I) általános képletű termékké. A katalitikus hidrogénezést 30 olyan módon hajtjuk végre, hogy a (III) vagy (IV) általános képletű vegyület oldatát katalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában rázatjuk. Katalizátorként előnyösen platinaoxidot, platinát vagy csontszénre felvitt palládiumot használhatunk. A 35 hidrogénezés oldószereként kisszénatomszámú alkohol, például metanol, etanol, propanol vagy izcpropanol, avagy a kisszénatomszámú alkohol és víz elegye alkalmas. A hidrogénezést célszerűen 5-20 C° közötti hőmérsékleten atmoszférikus 40 nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa a) 3,9 g alfa-klór-4-benziloxi-acetofenon 100 ml metilénkloriddal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 8,2g 3,4-dimetoxi-fen- 50 etil-aminhoz. A reakcióelegyet 15 percig tartjuk 50 C°-on, majd lehűlés után 50 ml metilénkloridot adunk hozzá és az oldatot kimossuk 20 ml 10%-os sósavval és vízzel. Az oldatot ezután megszárítjuk és bepároljuk. Viszkózus olaj marad vissza, amelyet 55 izopropanolból kristályosítunk. Ilyen módon 3,95 g alfa -(3,4-dimetoxi-fenetil-amino)-4-benziloxi-acetofenon-hidrokloridot kapunk, op.: 193—198 C°. b) 2,21 g alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-amine)4-benziloxi-acetofenon-hidrokloridot 70 ml etanolban 60 szuszpendálunk és 1,1 g nátrium-[tetrahidrido-borát(III)]-ot adunk hozzá. A szuszpenziót 1,5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepárlással eltávolítjuk. A maradékhoz 5 ml vizet adunk, és a vizes elegyet 50 ml metilénklorid- 65 dal extraháljuk. A szerves fázist vízzel kimossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 9%-os sósavval kezeljük, majd pedig etanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. 1,96 g alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-4-benziloxi--benzilalkohol-hidrokloridot kapunk, op. 168-170 C°. c) 0,62 g alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)- 4-benziloxi-benzilalkohol-hidroklorid, 0,2 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor és 200 ml izopropanol elegyét szobahőmérsékleten hidrogéngáz jelenlétében rázatjuk atmoszférikus nyomáson. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot izopropanol és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. 0,42 g alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)-4-hidroxi-benzilalkohol-hidrokloridot kapunk, op.: 164—167 C°. 2. példa a) 4,7 g alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)- 4-benziloxi-benzilalkoholt (amelyet az 1. példa b) pontjában leírt módon állítottunk elő) és 2,25 g (—)-D-acetilfenilaIanint 150 ml etanolban oldunk. Az oldatot 5 C° körüli hőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot szűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 2,19 g l-alfa-(3,4-dim e toxi-fenetil-aminomet íl)4-benziloxi -benzilalkohol - ■(—)-D-acetilfenilalanin sót kapunk, op.: 156-158 C°. Md = -44,6° (c = 0,74, metanol). A szabad bázis olvadáspontja: 109—110 C° (etilacetátból történő átkristályosítás után). [“Id1 * 3 * * * * -229° (c = 0,72, metilénklorid). A hidroklorid olvadáspontja: 175-177 C° (etanolból történő átkristályosítás után). [a]p8 = -23,2° (c = 0,74, metanol). b) 2,89 g l-alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-ammometil)4-benziloxi-benzilalkohol-hidrokloridot, 1,0 g 10%-os palládium/csontszén katalizátort és 150 ml izopropanolt az 1. példa c) pontjában leírt módon kezelünk. 1,35 g l-alfa-(3,4-dimetoxi-fenetil-aminometil)4-hidroxi-benzilalkohol-hidrokloridot kapunk, op.: 138-139,5 C° (izopropanolból történő átkristályosítás után). 3. példa 4.45 g alfa-(3,4-dimetoxi-fer.etil-amino)4-benziloxi-acetofenon-hidrokloridot (amelyet az 1. példa a) pontjában leírt módon állítottunk elő) 600 ml 80%-os vizes izopropanolban oldunk, és 0,70 g platinadioxidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogéngáz jelenlétében rázatjuk atmoszférikus nyomáson. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet pedig szárazra pároljuk. 1,70 g alfa-(3,4- -dimetoxi-fenetil-aminometil)4-hidroxi-benzikJcohol-hidrokloridot kapunk. A termék fizikai-kémiai tulajdonságai azonosak az 1. példában kapott termék tulajdonságaival. 4. példa a) 52 g alfa-klór-3-benziloxi-acetofenon 30 ml metilénkloriddal készült oldatát cseppenként hozzá-3
