173534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pszeudotriszacharidok előállítására
5 173534 6 O vagy [p] (1—N—C—Z-66-40B antibiotikum) kép- 0 letű csoport. A találmány szerint előállítható 1-N-C-Z-mu-II O tamicinek körébe tartoznak az V általános képletű 1 -N-C-Z-4-aminoglikozil-6-garózaminil-l ,3-diami-II 0 nociklitolok — ebben a képletben Z a fenti jelentésű, és az 1 — N—C—Z—mutamicin-1 -ben V2 és II 0 Ws hidrogénatom és W2 és V5 hidroxilrsoport, az 1—N—C-Z-mutamicin 2-ben W2, V2, Ws és Vs II 0 hidrogénatom, az 1—N—C—Z—mutamicin 4-ben W2 II 0 és Ws hidrogénatom és V2 és Vs hidroxilcsoport, az 1—N—C—Z—mutamicin 5-ben W2, V2 és ws O hidrogénatom és V5 aminocsoport és az 1—N—C—Z—mutamicin 6-ban W2, V2 és v5 II 0 hidrogénatom és Ws hidroxilcsoport. Az általános képletekben a véghelyzetű, de nem jelölt szubsztituensek minden esetben hidrogénatomok. A találmány szerinti 1-N-szubsztituált származékok előállítására használt fent említett 1-N-szubsztituálatlan 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diaminociklitol antibiotikumok nagyrésze ismert. A gentamicinek, amelyek közül egyiket gentamicin X2 -ként nevezünk, mint gentamicin X ismert. A gentamicin C2a-ként jelölt kiindulási vegyületet a 818 431 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon különíthetjük el, és azonosíthatjuk. A gentamicin C2b-ként jelölt kiindulási anyagot szintén a 818 431 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A gentamicin C2 elkülönítését, tulajdonságait és szerkezetét a 3 651 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban találhatjuk. A 66—40B és 66—40D antibiotikumokat, előállításukat, elkülönítésüket, tulajdonságaikat és szerkezetüket a 811 370 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Ezek az antibiotikumok a Micromono spóra inyoensis mikroorganizmus fermentációja során a főtermékként kapott sziszomicinnel együtt keletkeznek (1 274 518 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás), és a fermentációs közegtől speciális kromatografálási művelettel választhatók el. A fent ismertetett szerkezetű mutamicin 1, 2, 4, 5 és 6 antibiotikumok a Micromonospora inyoensis egyik mutáns törzsének, amelyet Micromonospora inyoensis 1550F—1G törzsnek neveznek, vizes táptalajon történő tenyésztésével állíthatók elő. Ez a mutáns törzs nem termel antibiotikumot, ha merített és levegőztetett körülmények között vizes táptalajon 1,3-diaminociklitol-vázat nem tartalmazó közegben tenyésztik. Azonban ilyen vegyületek jelenlétében mutamicinek keletkeznek. Ha a táptalajhoz 2-dezoxisztreptamint adnak, akkor az ismert sziszomicin keletkezik. A mutamicin 1, 2, 4, 5 és 6 előállítását, elkülönítését és tulajdonságait a 818 431 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerint az új l-N-szubsztituált származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely fenti, az 1-helyzet kivételével bármely helyzetben amino-védőcsopcrtot tartalmazó 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diaminociklitolt egy VI általános képletű savval vagy reakcióképes származékával — ebben a képletben Z’ jelentése azonos Z fenti jelentésével, de bármely amino- vagy hidroxilcsoport védve lehet — karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatunk, majd kívánt esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, és a terméket adott esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. A kiindulási anyagként alkalmazott 4,6di-(aminoglikozil)-l,3-diaminociklitolok szabad vagy védett aminocsoportokat tartalmazhatnak. Ha a gentamicin B, gentamicin Cia, JI-20A antibiotikum, 66—40B antibiotikum, 66-40D antibiotikum, sziszomicin, mutamicin 1, mutamicin 2, mutamicin 4, mutamicin 5 és mutamicin 6 4,6-di-(aminoglikozii)-1,3-diamir.ociklitolokban egy aminocsoportot megvédünk, akkor ez általában a 6’-aminocsoport. A gentandcinC! a 2’- és 3-helyzetekben védhető meg. A kiindulási 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diaininociklitolok szabad nitrogén-bázisként, adott esetben N-védőcsoportokkal, vagy egy új eljárás szerint olyan vegyületként használhatók, amelyben a 4,6-di-(aminoglikozil)-l ,3-diaminociklitol aminocsoportjai közül 1-től n-ig savaddíciós só képzésével semlegesítünk, ahol n a molekulában levő aminocsoportok száma. A savaddíciós só N-védőcsoportokat is tartalmazhat. Egy előnyös végrehajtási mód szerint az acilezési eljárásban (n-1) számú aminocsoportot semlegesítünk savaddíciós só képzéssel. Például 5 amino-csoportot tartalmazó egy egyenérték gentamicin Cj (n = 5) per-savaddíciós sója képzéséhez öt egyenérték sav szükséges. Az előnyös végrehajtási mód szerint a gentamicin Ci olyan savaddíciós sóját használjuk, amelyben (n-1), azaz 4-aminocsoport protonált. A savaddíciós só meghatározás olyan sókra vonatkozik, amelyek a bázisos antibiotikum és egy sav reagáltatásával keletkeznek, függetlenül attól, hogy a sav szervetlen vagy szerves. A savak közül megemlíthetjük a kénsavat, sósavat, foszforsavat, salétromsavat, ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, oxálsavat, dklopropilkarbonsavat, trimetilecetsavat, maleinsavat, benzoesavat, fenilecetsavat, trifluorecetsavat stb. Ha kiindulási anyagként olyan savaddíciós só használata szükséges, amelyben (n-1) aminocsoport protonált, akkor ezt a vegyületet in situ állítjuk elő a per-savaddíciós só egy egyenérték erős bázissal, például trietilaminnal történő reakciójával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 3
