173528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladást mérséklő szteroid-[16-alfa,17-b]-naftalinok előállítására
5 173528 6 5. példa 1 ’,2 ’,3 ’,4’-Tetrahidro-21 -acetiloxi-9-fluor-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-pregna-l ,4- -dieno[l 6a ,17-b ]naftalin-4’0-karbonitril 402 mg 21-acetiloxi-9-fluor-l 10-hidroxi-pregna-1,4,16-trién-3,20-diont 12 ml vízmentes xilolban feloldunk, miközben az anyagokat 135*-os fürdőn nitrogénatmoszférában tartjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, 645 mg 1-ciano-l 2-dihidro-benzociklobutadiént adunk hozzá, és ismét felmelegítjük a 135*-os fürdőn. Néhány óra múlva szilárd anyag kezd kiválni. 30 óra múlva a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és a 255 mg szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Ezt forró, 1 : 1 arányú kloroform-tetrahidrofurán-eleggyel mossuk, így 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 317—318*. 6. példa 1 ’,2’,3’,4’-Tetrahidro-4’/3,21-bisz-acetiloxi-9-fluor-l 10-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l ,4-dieno[l 6a ,17-bjnaftalin 622 mg 21 -acetiloxi-9-fluor-1 10-hidroxi-pregna--l,4,16-trién-3,20-dion 7,0 ml, 1,13 g 1 -acetoxi-12- -dihidro-benzociklobutadiént tartalmazó, o-diklórbenzollal készült oldatát 160°-os fürdőn, nitrogénatmoszférában 20 órán át melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot két, 2,0 x 200 x 200 mm méretű kovasavgél-lemezre visszük. A lemezeket négyszer 7 :3 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel hívjuk elő. A terméknek megfelelő két fő sávot 98 :2 arányú kloroform-metanol-eleggyel extraháljuk. A kevésbé poláris anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítva 213 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 272—273,5*. 7. példa 1 ’ 2 ’,3 ’ ,4 ’-T etrahidro-9 -fluor -11/3,21 - -dihidroxi-3,20-dioxo-pregna-l ,4- •dieno [ 16a ,17-b jnaftalin A 2. példa szerint előállított 1,3 g r,2’,3’,4’-tetrahidro-21-acetiloxi-9-fluor-l 10- hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dieno[16a,17-bjnaftalin 30 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát nitrogénatmoszférában 0*-on 0,5 ml 10%-os káliumkarbonát-oldattal másfél óra hosszat keverjük. A kapott oldatot 5%-os ecetsavval semlegesítjük, hideg vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Ezután az oldatot vákuumban elpárologtatjuk. A kapott anyagot kloroform és metanol elegyéből kétszer átkristályosítva 500 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 293-294*. 8. példa 1 ’2 ’,3’,4’-Tetrahidro-21 -Klór-9-fluor-110-hidroxi-3,2O-dioxo-pregna-l ,4- -dieno[ 16a ,17-b jnaftalin A) 1 ’,2’,3’,4’-tetrahidro-21-metánszulfoniloxi-9-fluor-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-pregna-1,4-dieno [ 16a ,17 -b jnaftalin A 7. példa szerint előállított 800 mg 1’2’,3’,4’-tetrahidro-9-fluor-11021- dihidroxi-320-dioxo-pregna-1,4-dieno [16a ,17-b jnaftalin 45 ml piridinnel készült oldatát 0,5 ml metánszulfonilkloriddal nitrogénatmoszférában 0*on 2,5 órán át keverjük. A kapott oldatot 5%-os hideg sósavba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) 1 ’2’,3’,4’-Tetrahidro-21-klór-9-fluor-110-hidroxi-32O-dioxo-pregna-l ,4- -dieno [ 16a ,17-b jnaftalin 1,07 g 1 ’,2’,3’,4’-tetrahidro-21-metánszulfoniloxi-9-fluor-110-hidroxi-3,2O-dioxo-pregna-1.4-dieno[ 16a,-17-b]naftalin 100 ml dimetilformarniddal készült oldatát nitrogénatmoszférában 1,5 órán át 1,1 g lítiumkloriddal visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, hideg vízzel hígítjuk, 25 percig keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot kloroformban feloldjuk, 5%-os sósavval, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyagot kloroform és metanol elegyéből átkristályosítva 340 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 283—284*. Szabadalmi igénypont: Eljárás az I általános képletű szteroid-[16a,17-b]naftalinok előállítására - ebben a képletben Rj hidroxilcsoportot, Rí ’hidrogénatomot, R2 halogénatomot, R3 hidrogénatomot, R* hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxilvagy 1-4 szénatomos alkilkarboniloxi-csoportot, Rs hidrogénatomot és R6 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkoxivagy alkilkarboniloxi- vagy cianocsoportoi jelent, és a pontozott vonal az 1,2-helyzetben adott esetben kettős kötést képvisel -, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű benzociklobutént - ebben a képletben R5 és R6 a fenti jelentésűek — egy III általános képletű szteroiddal reagáltatunk - ebben a képletben R7 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilkarboniloxi-csoportot jelent, és Ri, R! ’, R2 és R3 a fenti jelentésűek -, majd egy kapott olyan I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
