173527. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl benzizoxazol-származékok előállítására
5 173527 6 tabletta vagy kapszula) vagy folyékony (pl. szuszpenzió, emulzió vagy oldat) alakjában formulázhatjuk. A készítmények a szokásos gyógyászati hordozó- és adalékanyagokat tartalmazhatják. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá gyógyászatilag értékes más vegyületek előállításánál közbenső termékként is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű o-helyettesített nitrobenzolt (mely képletben Z jelentése ^ CO vagy -CHCOR6 általános képletű csoport, R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és Ri, R2, Alk és A jelentése a fent megadott) ciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk vagy sójából felszabadítjuk. A ciklizálást többféleképpen végezhetjük el. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint egy Z helyén ^CHCOR6 általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet bázissal vagy savval történő kezeléssel ciklizálunk a kívánt (I) általános képletű benzizoxazol-származékká. Bázisként előnyösen erős bázisokat pl. káliumhidroxidot, nátriumhidroxidot, káliumtercierbutilátot, nátriumetilátot, nátriummetilátot, lítium-trifenil-metánt, nátrium-trifenil-metánt vagy nátriumhidridet alkalmazhatunk. Savként bármely vízelvonó hatású savat pl. tömény kénsavat vagy polifoszforsavat felhasználhatunk. Az eljárást előnyösen iners oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. alkoholokat (pl. tercier butanolt, etanolt vagy metanolt), étereket (pl. dietilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt) szénhidrogéneket (pl. heptánt, hexánt, benzolt, toluolt), amidokat (pl. dimetilformamidot, hexametilfoszforsavtriamidot stb.) vagy vizet stb. alkalmazhatunk. A reakciókörülmények (pl. hőmérséklet és idő) a (II) általános képletű kiindulási anyagtól és a felhasznált bázistól illetve savtól függnek. A gyűrűzárást a reakció előrehaladásától függően melegítés vagy hűtés közben, általában —20 C* és 100 C* közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A bázist sztöchimetrikus mennyiségben vagy feleslegben, míg a savat előnyösen fölöslegben alkalmazzuk, a sav a reakcióközeg szerepét is betöltheti. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint egy Z helyén ^CO csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet megfelelő redukálórendszerrel kezelünk, mikoris a megfelelő (I) általános képletű benzizoxazol-származékhoz vezető reduktív kondenzáció játszódik le. Az alábbi reduktív rendszereket alkalmazhatjuk: valamely redukálószer, pl. valamely fém vagy fém-vegyület (pl. ón, cink, sztannoldorid) és sav (pl. sósav, ecetsav) elegye, valamely alkálifém (pl. nátrium, lítium, kálium, nátriumamalgám) és alkohol vagy folyékony ammónia elegye, valamely szulfid (pl. nátriumszulfid, ammóniumszulfid stb.) Igen előnyösen alkalmazhatjuk valamely fém vagy fém-vegyület és valamely sav elegyét redukáló-rendszerként. Ezt a reakciót iners oldószer jelenlétében vagy a nélkül hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. vizet, valamely alkoholt (pl. metanolt, etanolt), valamely szénhidrogént (pl. benzolt, toluolt) vagy étert (pl. etilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt) alkalmazhatunk. Oldószerként fölös mennyiségű savat is használhatunk. A reakciót szobahőmérsékleten és a redukáló rendszer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az egyes redukáló rendszereket önmagukban ismert módon alkalmazhatjuk. A redukciót továbbá katalitikus úton hidrogénező katalizátor jelenlétében is végrehajthatjuk. Ez esetben standard eljárásokat alkalmazhatunk, azonban a túlzott redukció elkerülése céljából előnyösen enyhe körülmények között dolgozunk, így a hidrogénezést szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson viszonylag enyhe katalizátor [(pl. palládium/báriumszulfát, palládium/báriumkarbonát vagy lanolinnal, dimetilszulfiddal, dietilszulfiddal stb. mérgezett fémkatalizátor] jelenlétében végezhetjük el előnyösen. Az ily módon kapott (I) általános képletű benzizoxazol-származékokat önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk a reakcióelegyből és tisztíthatjuk. A kapott (I) általános képletű benzizoxazol-származékokat szokásos módon alakíthatjuk savaddíciós sóikká illetve a sókat önmagában ismert módon alakíthatjuk a szabad bázisokká. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (Ib) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi tesztekkel igazoljuk: 1. Kollagén által előidézett vérlemezke-aggregáció 50%-os gátlása egér-vérlemezkén in vitro kísérletben. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza: Rí Alk r3 /-N \ R4 IC50 (úg/ml) 5-OEt-CH2CH2-ch3 /-N \ ch3 15 5-OMe-ch2ch2-ch3 /-N \ ch3 24 6-OMe-ch2ch2-ch3 /-N \ ch3 26 Aszpirin 57 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
