173508. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás alfa-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin előállítására
3 173508 4 A 169 753 számú magyar szabadalmi leírásban közölt eljárásnál az alkalmazható oldószerek köre nagyon korlátozott, és a pH-t rendkívül szigorúan ellenőrizni kell. Ilyen problémák nem lépnek fel a találmány szerinti eljárásnál. A találmány szerinti eljárásban a 6-dezoxi-6-dezmetil-6-metüéntetraciklin és egy speciális ródium-komplex keverékének hidrogénezése egy, a reakció körülményei között inert oldószerben az exociklikus metiléncsoport hidrogénezését eredményezi. A reakció sztereoszelektív, az a-izomernek a ß-izomerhez való aránya legalább 9 :1. A találmány szerinti eljárásban használt speciális ródiumkomplex Rh (OCOR)2 /P[C6H5]3/ általános képletű vegyidet, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Legelőnyösebb katalizátorok azok, amelyekben R jelentése alkil-, főleg metilcsoport. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga a II általános képletű vegyület és annak savaddíciós sója lehet, ahol Z jelentése ci il ; O OH csoport. Ezeknek a kiindulási anyagoknak az előállítását a 3 200 149 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Általánosságban, az előállítási eljárásban a megfelelő tetraciklin vegyület lla-klór-6,12-hemiketálját dehidratáló típusú erős savval, így kénsawal, trifluorecetsawal, polifoszforsawal, perklórsawal, hidrogénfluoriddal és hasonló savakkal kezeljük. Előnyös a hidrogénfluorid alkalmazása. Az optimális körülményeket kísérletekkel határozzuk meg. Általában, a 1 la-klórketált a megfelelően megválasztott savhoz adjuk és a reakciót 0—50 C* közötti hőmérsékleten, néhány óra alatt folytatjuk le. Miután a reakció végbement, a terméket megfelelő módon elválasztjuk. Például illékony savak esetében a sav elpárologtatásával kapjuk meg a terméket, egyéb esetekben pedig önmagában ismert eljárásokkal, például egy oldóhatás nélküli anyaggal, így dietiléterrel összekeverve kicsapjuk a terméket. Ezek a 6-metilén-vegyületek ismert módon savaddíciós sókká vagy többértékű fémsó komplexekké alakíthatók át, a hidrogénezést megelőzően. Ha a kívánt kiindulási anyag egy lla-dezklór-6- -dezoxi-6-dezmetil-6-metiléntetraciklin, a lla-deklórozás kémiai vagy katalitikus redukcióval egyaránt végrehajtható, ismert módon. A 3 200 149 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás XXXVII példája egy 1 la-klór-6-dezoxi-6-dezmetil-6- -metiléntetraciklin hidroklorid hidrogénezéses redukcióját ismerteti, a megfelelő 11 a-dezklór-vegyület előállítására. Az Rh(OCOR)2 /P[C6 H5 ]3 / általános képletű ródium-komplexek ismertek, vagy az ismert vegyületek analógjai vagy homológjai, és előállíthatok Stephenson és társai módszereivel [Journal of the Chemical Society (London), 3632 (1965)]. Ezek szerint az eljárások szerint ródium-karboxilátokat úgy állítunk elő, hogy víztartalmú ródiumoxidot például hangyasav, ecetsav vagy propionsav és etanol feleslegében forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A sárga oldat fokozatosan borostyánszínűre, majd zöldre változik. A kapott oldatot lehűtjük, a kicsapódott sötétzöld port leszűijük, majd metanolból vagy vízből átkristályosítjuk. A termékek 240 C*-ig stabilak. A felhasználásra alkalmas katalizátor-komplexet úgy készítjük el, hogy a ródium-karboxilát hideg etanolos oldatához trifenilfoszfint vagy megfelelően szubsztituált trifenilfoszfint és dietilétert adunk. A találmány szerinti eljárásban megfelelő inert oldószerek azok, amelyek oldják a kiindulási anyagokat, vagy a terméket. Ilyen oldószerek az éterek, így dietiléter, tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxietán, rövidszénláncú alifás ketonok, így aceton és metil-etil-keton, kismolekulasúlyú észterek, így etilacetát és butilacetát, egyértékü és többértékű rövidszénláncú alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, etilénglikol, propilénglikol és dietilénglikol, rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált alkanolok, így 2-metoxi-etanol és 2-(2-etoxi-etoxi)-etanol, rövidszénláncú alkán-savak, így ecetsav és propionsav, tercier amidok, így NjSÎ-dimetilformamid, N ,N -dimet ilacetamid és N-metil-pirrolidin, valamint ezek keverékei. A ródium-komplexet és a tetraciklint tartalmai'ô inert oldószerbe a hidrogéngáz bevezetése %;• történik, hogy a reakciót egy zárt edényein, hidrogéngáz, vagy inert hígítógázzal, így nitrogénnel vagy argonnal kevert hidrogéngáz atmoszférában végezzük. A nyomás a reakcióedényben 1-100 atmoszféra között változhat. Az előnyös nyomástartomány, ha a reakcióedényben tiszta hidrogéngáz van, 29,26-292,6 kg/cm2. A hidrogénezést általában 20-100 C*, előnyösen 60-70 C* közötti hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérsékleti és nyomás értékeket alkalmazva a hidrogénezés általában pár óra alatt, például 2—10 óra alatt megy végbe. Ha egy 7-helyzetben halogénatommal szubsztituált 6-metilén-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin kiindulási anyagot a találmány szerinti eljárásnak megfelelően hidrogénezünk, a 7-halogénatom szubsztituens érintetlen marad, egy 1 la-klór szubsztituens viszont lehasad. A „katalitikus mennyiség” kifejezés a tetraciklin hidrogénezésnél általában szokásos jelentéssel rendelkezik. Ez a mennyiség rendszerint 0,1 és 100 mól% között van, a tetraciklinre vonatkoztatva. Előnyös mennyiség 1-10 mól%. A találmány szerinti eljárás reakciótermékét a reakcióközegből önmagában ismert módszerekkel távolíthatjuk el. így például, a terméket kicsaphatjuk egy oldóhatás nélküli anyag, mint hexán vagy víz hozzáadásával, vagy olyan szerek adagolásával, amelyek oldhatatlan sókat képeznek a termékkel. A nyers terméket elkülöníthetjük még 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
