173495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidil-izokinolin származékok előállítására
3 173495 4 vegyületek állnak legközelebb: 1-metil-4-(2-piridil)-4-hidroxi-piperidin [Chemical Abstracts 51, 16 564 a (1957), valamint Chemical Abstracts 52, 11 845 e (1958)], melynek dehidratizálási terméke az 1,2,5,6-tetrahidro-l -metil-4-(2-piridil)-piridin [Chemical Abstracts 52, 11 845 e (1958)] és az 1,2,5,6-tetrahidro-4-(2-piridil)-piridin [Chemical Abstracts 79, 115 448 a (1973)]. Ezek a vegyületek azonban más heterociklusos csoportot tartalmaznak, mint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek. Ezen túlmenően vagy egyáltalán nincsen farmakológiai hatásuk, vagy a hatás teljesen más (antidiabetikus és gyulladásgátló), mint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeké. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új izokinolin-származékok és fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen a központi idegrendszerre hatnak, elsősorban antidepresszív módon. így e vegyületek például antikataleptikus hatásuk - amely például patkányon mutatható ki tetrabenazinnal szemben, a Giurgea és munkatársai [Medicina Experimentális 9 , 249—262 (1963)] által leírt módszerrel - és antiptotikus hatásuk - kimutatható például rezerpinnel szemben, a Domenjoz és Theobald [Arch. int. pharmacodyn, 120, 450 s köv. old. (1959)] által leírt módszerrel, Rubin és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125-136 (1957)] értékelési módszerének alkalmazásával — van, emellett fokozzák és/vagy tartósabbá teszik annak az izgalmi állapotnak és hőmérsékletemelkedésnek a központi idegrendszerre gyakorolt hatását, amely d-amfetamin-szulfát például 1-5 mg/kg adagjának szubkután beadása (1 órával a vizsgálandó vegyület ugyancsak szubkután úton történt beadása után) és aggregáció (5 patkány összerázása egy üvegben) által váltható ki, ez utóbbi metodikát Müller-Calgan és munkatársai írták le (H. P. Zippel: Memory and Transfer of Information, Plenum Press, New York - London, 1953, 87-125. oldal). Az új vegyületek a központi idegrendszer biogén aminjaira is hatnak, így például in vitro gátolják a nor-adrenalin, 5-hidroxi-triptamin és dopamin felvételét [metodika: Kannengiesser és munkatársai, Biochem. Pharmacol. 22, 73-84 (1973)] synaptoso mákban és in vivo gátolják az agyban a katecholamin tiramin által kiváltott felszabadítását [metodika: Carlsson és munkatársai, Europ. J. Pharmacol. 5. 357-366, 367-373 (1969)]. Fellépnek továbbá e vegyületek alkalmazása esetén foszfodiészteráz-gátló és a trombociták aggregációját gátló hatások is, e hatások kimutatása során marhaszívből nyert foszfodiészteráz-enzimet alkalmaznak, a trombociták funkciójának az aggregáció gátlása irányában történő befolyásolása pedig például nyúlon mutatható ki, in vitro a Born-féle próbában és ex vivo is [metodika: Thrombos. Diathes. haemorrh. 26, 192—202 (1971)]. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiai szempontból elfogadható sóik ezért előnyösen alkalmazhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, emellett felhasználhatók közbenső termékként is további gyógyszerek előállítására. Az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe az R2 helyén hidrogénatomot és R3 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó karbinolok, valamint ezek dehidratizálási termékei (amelyek képletében R2 és R3 együtt a két szomszédos szénatom közötti kötést képvisel) tartoznak. Az (I) általános képletű vegyületekben R1 elsősorban metilcsoportot, továbbá hidrogénatomot vagy etilcsoportot képvisel, képviselhet azonban propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot is. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárással elsősorban az alábbi (la) és (Ib) csoportokba tartozó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, e két csoportban a szubsztituensek jelentése az alábbi: (la) : R1 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R2 hidrogénatom és R3 hidroxilcsoport, (lb) R1 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R2 és R3 együtt kötés a két szénatom között, beleértendők e két csoportba az adott meghatározásnak megfelelő vegyületek fiziológiai szempontból ártalmatlan savaddíciós sói is. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek lényegileg megfelelnek az (I) általános képlet meghatározásának, csupán az R1 és R3 szubsztituensek egyike vagy mindkettő funkcionálisan módosított, szolvolízissel vagy hidrogenolízissel hasítható alakban van jelen. Az R4 (R’ kivételével) és R5 helyén álló -OR7 szubsztituensek természetének a találmány szerinti eljárás szempontjából nincsen különösebb jelentősége, minthogy ezek a szubsztituensek az eljárás során lehasítást szenvednek. Szolvolízissel lehasítható szubsztituensekként különösen acilcsoportok, elsősorban 1—10 szénatomos acilcsoportok, legfőképpen pedig acetil- és benzoilcsoportok jönnek tekintetbe. Az R7 szubsztituens valamely fématom vagy fémtartalmú csoport, különösen lítiumatom vagy -MgHal csoport - ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel — is lehet. Hidrogenolízissel lehasítható szubsztituensként különösen a benzilcsoport, továbbá helyettesített benzilcsoportok, például p-metoxi-benzil- vagy difenil-metil-csoport jönnek tekintetbe. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyébként önmagukban ismert eljárási műveletekkel történik, amint ezek a szakirodalomban, például az olyan kézikönyvekben, mint Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie (Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart) ismertetve vannak, az eljárást az ilyenfajta műveletek ismert alkalmas reakciókörülményei között folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a szakmabeliek által jól ismert, itt közelebbről nem említett kézenfekvő eljárás-változatok is alkalmazhatók. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
