173483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin-származékok előállítására
17 173483 18 7b D) (D)-l -(dif enil-metil)-3-metil-3-(3,4--dihidroxi-benzil)-piperazint, olvadáspont (izopropanolból): 210 C° 7b L) (L)-l -(difenil-metil)-3-metil-3-(3,4- -dihidroxibenzilj-piperazint, olvadáspont (izopropanolból): 211 C° [a]j)° = -19,5° (c = 10, metanolban). 8. példa 7 g l-(p-fluorfenil-fenil-metil)-3-metil-3-(3,4-dimetoxi-benzil)-piperazinon-(2)-t (Eb) a 6. kiviteli példában leírt módon 1,8 g lítiumalumíniumhidriddel reag áltatjuk. A kapott nyersterméket dietiléterben oldjuk. Az oldatba sósavgázt vezetünk, a csapadékot leszűrjük, és megszárítjuk. Ily módon 6,8 g (86%) l-(p-fluorfenil-fenil-metil)-3-metil-3 -(3,4-dimetoxi-benzil)-piperazin-dihidrokloridot (la) kapunk, melynek olvadáspontja (acetonból): 188-190 C°. Analóg módon állítjuk elő a többi, az 1. kiviteli példában nevezett vegyületet. 9. példa Tablettaprésen a szokásos módon az alábbi összetételű tablettákat állítjuk elő: 200 mg (L)-l-(p-fluorfenil-fenil-metil)-3- -metil-3-(3,4-dimeto xi-benzil)-piperazin 150 mg árpakeményítő 13,50 mg zselatin 45 mg tejcukor 22,5 mg talkum 2,25 mg Aerosil (kémiailag tiszta kovasav, mikroszkóposán finom eloszlású) 6,75 mg burgonyakeményítő (6%-os csiriz alakjában). 10. példa A szokásos módon az alábbi összetételű drazsékat állítjuk elő: 100 mg (L)-l -(p-fluorfenil-fenil-metil)-3- -metil-3-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-metilpiperazin 170 mg maganyag 160 mg cukrosító anyag. A maganyag 9 rész árpakeményítőből, 3 rész tejcukorból, és 1 rész LUVISKOL VA 64-ből (60 : 40 arányú vinilpirrolidon-vinilacetát keverék-polimer, lásd: Pharm. Ind. 1962, 586. old.) áll. A cukrosftó anyag összetétele: 5 rész nyerscukor, 2 rész árpakeményítő, 2 rész kalciumkarbonát, 1 rész talkum. Az így előállított drazsékat ezután gyomornedvnek ellenálló bevonattal látjuk el. 11. példa 50 g (D)-l-(difenil-metil)-3-metil-3-(3-hidroxi-4- -metoxi-benzil)-4-meti]piperazin-diaminoszulfonátot 5 liter vízben oldunk. Az oldat pH-ját 0,1 n nátriumacetáttal pH = 4-re állítjuk be, és konyhasóval izotóniásra állítjuk be. Ezután sterilen 2 ml-es ampullákba töltjük le. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új piperazin-származékok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására — ebben a képletben Rí jelentése olyan difenil-metil-csoport, ahol a fenilcso portokban egy-egy hidrogénatomot fluoratom helyettesíthet, R-2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport, és R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, de ha Rj jelentése helyettesítetlen difenil-metil-csoport, akkor R3 és R4 legalább egyike hidrogénatomot jelent -azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben RJ jelentése azonos R, fenti jelentésével vagy hidrogénatom, R'2 jelentése R2 fenti jelentésével megegyező vagy benzil- vagy legfeljebb 4 szénatomos acilcsoport, és R3 és RJ jelentése azonos R3 és R4 fenti jelentésével vagy legfeljebb 4 szénatomos acilcsoport — komplex hidriddel redukálunk, és ha a kapott vegyületben R2 jelentése benzilcsoport, akkor ezt hidrogénezéssel eltávolítjuk, és ha R3 és/vagy R4 legfeljebb 4 szénatomos acilcsoport, ezeket is lehasítjuk, és ha a kapott vegyületben R, hidrogénatom, az 1-helyzetű nitrogénatomon szubsztituáljuk, előnyösen olyan difenil-metil-halogeniddel reagáltatva, ahol a fenilcsoportokban egy-egy hidrogénatomot fluoratom helyettesíthet, és a kapott olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 hidrogénatomot jelent, kívánt esetben a 4-helyzetű nitrogénatomon alkilezzük, és/vagy kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savval sójává alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja (D)-l -(difenil-metil)-3-metil-3-(3-metoxi-4- -hidroxi-benzil)-piperazin előállítására, azzal jellemezve, hogy II általános képletű kiindulóanyagként (D)-l -(difenil-metil)-3-metil-3-(3-metoxi-4-hidroxi-benzil)-piperazinon(2)-t használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, (L)-l-(difenil-metil)-3-metil-3-(3-metoxi-4- -hidroxi-benzil)-piperazin előállítására, azzal jellemezve, hogy II általános képletű kiindulóanyagként (L)-l -(difenil-metil)-3-metil-3-(3-metoxi-4-hidroxi■benzil)-piperazinon-(2)-t használunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, (D)-l -(difenil-metil>3-metil-3-(3-hidroxi-4--metoxi-benzil)-piperazin előállítására, azzal jellemezve, hogy II általános képletű kiindulóanyagként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
