173483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin-származékok előállítására
3 173482 4 borostyánkősav, citromsav, borkősav, tejsav, diaminoszulfonsav. A piperazin-származékok megfelelő píperazin-származékokká történő redukciója végezhető éterekben - előnyösen dietil- vagy diizopropiléterben, vagy ciklusos éterekben, mint tetrahidrofuránban vagy dioxánban komplex hidridekkel, például lítiumaluminiumhidriddel vagy dibutilalumíníumhidriddel. A redukció magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmér- 10 sékletén végezhető. A piperazin gyűrű alkilezése szubsztituált vagy nem szubsztituált difenil-metil-halogenidekkel specifikusan az 1-helyzetű nitrogénatomon történik. 15 Halogenidekként előnyösen bromidokat és kloridokat, oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt és xilolt, vagy alacsony forráspontú ketonokat, mint acetont, metiletilketont, diizobutilketont használunk. Alkal- 20 más oldószerek még például a dimetilformamid és a hexametilfoszforsavtriamid is. Előnyösen 25 C° és 130C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Előnyös továbbá bázikus kondenzálószerek, mint szerves tercier bázisok vagy alkálikarbonátok, például 25 kálium- vagy nátriumkarbonát használata. A 4-helyzetű nitrogénatom alkilezése analóg módon történhet. Alkilkloridok, illetve -bromidok alkalmazása esetér. ajánlatos azonban nátrium- vagy 30 káliumjodid használata, valamint kis, mintegy 1,5-10 att túlnyomás alkalmazása. Fennáll továbbá annak lehetősége, hogy a piperazingyűrű 4-helyzetű nitrogénatomját acilha- 35 logenidekkel, anhidridekkel vagy észterekkel acilezzük, és az acilezés termékét alifás vagy ciklikus éterben - mint dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban — komplex hidridekkel a megfelelő alkil-származékokká redukáljuk. A 4-helyzetű nitrogénatomra metilcsoportot úgy is bevihetünk, 5 hogy a piperazint alkalmas oldószerben, mint aromás szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben valamely bázis, előnyösen trietilamin jelenlétében alacsony hőmérsékleten valamely halogénezett hangyasavészterrel reagáltatunk. Az így kapott acilezett termék komplex hidridekkel, ismert módon könnyen redukálható. Az acilezőszerekkel végzett reakciót már a piperazinonokkal is elvégezhetjük. A 2-helyzetű CO-csoport redukciójánál a 4-helyzetű acilcsoport is redukálódik, és alkilcsoporttá alakul. A 4-helyzetű nitrogénatom ilyen reakcióinál az 1-helyzetű nitrogénatomnak szubsztituált vagy olyan védőcsoporttal védett lehet, amely később lehajtható, mert különben az 1-helyzetű nitrogénatomon ugyanaz a szubsztitúció mehet végbe, mint a 4-helyzetű nitrogénatomon. A benzolgyűrűn szabad hidroxilcsoportokkal rendelkező piperazin-származékok előállítása különösen sikeres, ha védett hidroxilcsoporttal rendelkező piperazinon-származékokból indulunk ki. Védőcsoportként különösen olyan csoportok alkalmasak, amelyek reduktív körülmények között könnyen lehasíthatók, és a ketocsoport redukciójánál eltávolíthatók, mint például az acetilcsoportok. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek számos biogén amin és egyéb érszűkítő hatású vegyidet érszűkítő hatását szüntetik meg, mint ezt az 1. táblázat adatai mutatják. 1. táblázat Anyag Dózis (M) Hisztamin A Adrenalin B Kalcium C Szerotonin I IO’7-29%-59%-16%-32% II IO’7-23%-36%-24%-12% III IO'7-23%-38%- 7%-32% Vinkamin 10-6- 5% + 6% + 3% 0% Piribedil 10'6- 4% + 9%- 2% + 4% Pentoxyfyllin 10~6 + 1%- 5%- 2% + 3% I = (L)-l-(p-fluorfenil-fenil-metil)-3-metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-4-metilpiperazin II = (L)-l-(p,p’-difluor-difenil-metil)-3-metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-4-inetiIpiperazin III = (L)-l-(p-fluorfenil-fenil-metil)-3-metil-3-(3,4-dimetoxibenzil)-piperazin. 2
