173482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-dioxi-benzil-piperazin származékok előállítására
17 173482 18 13,5 g l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzü)-4-karbetoxi-piperazinon-(2)-t (lásd D) 90 ml tetrahidrofuránban oldunk, és 4,1 g lítiumalumíniumhidrid 200. ml tetrahidrofuránnal készült, forrásban tartott szuszpenziójába csöpögtetünk. 3 óra múlva vízzel elbontjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 9,8 g (85%) 1-difeniimetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-metil-piperazint (4a) kapunk, melynek olvadáspontja diizopropiléterből végzett átkristályosítás után 120 C°. Analóg módon állítjuk elő a 4. kiviteli példában említett többi vegyületet is. 7. példa 8. példa 3,1 g l-(p-fluorfenil-fenil-metil)-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-metil-piperazinon-(2)-t (Da) 15 ml tetrahidrofuránban oldunk, és keverés közben 30 perc alatt 0,8 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült, forrásban tartott szuszpenziójába csepegtetünk. 3 óra múlva óvatosan vizet adunk a reakcióelegyhez, szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 2,7 g (90%) 1 -(p-fluorfenil-fenil-metil)-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-metil-piperazint (4f) kapunk. Sósavas sójának olvadáspontja (etanolból végzett átkristályosítás után) 189-191 C°. Analóg módon állítjuk elő a 3. kiviteli példában említett vegyületeket. 9. példa 12,4 g l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzü)-piperazint (3a) 100 ml vízmentes benzolban oldunk. 3,3 g trietilamint adunk hozzá, és keverés közben szobahőmérsékleten 3,6 g klórhangyasavetilészter 20 ml benzollal készült oldatához csepegtetjük. 12 óra múlva az oldatot vízzel halogénmentesre mossuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 13,1 g (90%) l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-karbetoxi-piperazint kapunk, melynek olvadáspontja diizopropiléterből végzett áíkristályosítás után 153-155 0°. Ezt a terméket 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és keverés közben 3,8 g lítiumalumíniumhidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készült, forrásban tartott szuszpenziójához csepegtetjük 30 perc alatt. 3 óra múlva vizet adunk hozzá, és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. 10,7 g (93%) 1-difenilmetil-3-metil-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4-metil-piperazint kapunk. Olvadáspontja (diizopropiléterből): 118-120 0°. Analóg módon állítjuk elő a 4. kiviteli példában említett többi vegyületet is. 10. példa 6,5 g l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-piperazinon-(2)-t 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, és keverés közben 2 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült, forrásban tartott szuszpenziójához csepegtetjük. 3 óra múlva óvatosan vizet adunk hozzá, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 5,6 g (89%) 1-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-piperazint (3a) kapunk, melynek olvadáspontja (diizopropiléterből): 143 0°. Analóg módon állítjuk elő a 3. kiviteli példában leírt vegyületeket. 11. példa 9,5 g (D)-l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-dihidroxi-benzil)-4-metil-piperazin-dihidrokloridot (Ga) nitrogén alatt 100 ml toluol-tetrahidrofurán 1 :1 arányú keverékben szuszpendálunk, és 0,1 g tributilbenzilammóniumbromidot, valamint 11 g 50%-os nátronlúgot adunk hozzá. Az elegyet 20 percig keverjük. Ezután 10 perc alatt 4,5 g dibrómetán 20 ml toluo 1-tetrahidrofurán-eleggyel készült oldatát csepegtetjük hozzá. 20 órás, 45 C°-on végzett keverés után még egyszer 4,5 g dibrómetánt adunk hozzá. További 60 óra múlva a reakcióelegyet bepároljuk, 100 ml toluolban oldjuk, vízzel halogénmentesre mossuk, meg szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml diizopropiléterben oldjuk, szűrjük, és a szürlethez izopropanolos sósavat adunk. A képződött csapadékot szűrjük, és vákuumban 40 C°-on megszárítjuk. 8,1 g (80,6%) (D)-l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxi-benzil)-4- -metil-piperazin-dihidrokloridot kapunk (4aD). Olvadáspontja (izopropanolból): 215-217 C°, [a]o° = —15.6° (szabad bázis, c = 1, metanolban). Ennek megfelelően állítjuk elő az L-enantiomert (4aL) is, ugyancsak dihidrokloridja alakjában. Olvadáspont: 214—215 C°, [a]^,0 =+15,6° (c=l, metanolban). Analóg módon állítjuk elő a 4. kiviteli példában felsorolt vegyületeket is. 12. példa Egy tablettaprésen a szokásos módon az alábbi összetételű tablettákat sajtoljuk: 200 mg (L)-l -difenilmetil-3-metil-3-(3,4--metiléndioxi-benzil)-4-metil-piperazin 150 mg árpakeményítő 13,50 mg zselatin 45 mg tejcukor 22,5 mg talkum 2,25 mg Aerosil (vegytiszta, szubmikroszkópos szemcsézetű kovasav) 6,75 mg burgonyakeményítő (6%-os csiriz formájában). 13. példa A szokásos módon z alábbi összetételű drazsékat állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
