173482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkilén-dioxi-benzil-piperazin származékok előállítására
3 173482 4 A redukció magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén végezhető. A piperazingyűrű alkilezése szubsztituált vagy nem szubsztituált difenilmetilhalogenidekkel spéci- 5 fikusan az 1-helyzetű nitrogénatomon történik. Halogeniddekként előnyösen bromidokat és kloridokat, oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket, mint benzolt, toluolt és xilolt, vagy alacsony fonáspontú ketonokat, mint acetont, 10 metiletilketont, diizobutilketont használunk. Alkalmas oldószerek még például a dimetilformamid és a hexametilfoszforsavtriamid is. Előnyösen 25 C° és 130 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Előnyös továbbá bázikus kondenzálószerek, mint szerves 15 tercier bázisok vagy alkálikarbonátok, például kálium- vagy nátrium-karbonát használata. A 4-helyzetű nitrogénatom alkilezése analóg módon történhet. Alkilkloridok, illetve -bromidok alkalmazása esetén ajánlatos azonban nátrium- vagy 20 káliumjodid használata, valamint kis, mintegy 1,5-10 att túlnyomás alkalmazása. A 3,4-dihidroxíbenzil-vegy ületeknek a megfelelő alkiléndioxibenzil-vegyületekké való előállítását aprotikus oldószerekben, mint dimetilformamidban, 25 hexametilfoszforsavtriamidban vagy szulfolanban végezzük. Különösen alkalmas oldószer a dimetilszulfoxid. Alkilezőszerként halogénezett szénhidrogének, mint 1,2-dihalogénetánok és dihalogénmetánok jönnek számításba. Ajánlatos bázikus kondenzálószerek, mint alkálihidroxidok és alkálikarbonátok jelenlétében dolgozni. Előnyös emellett a rézpor hozzáadása is. A reakcióhőmérséklet előnyösen 40-150 C°. Ugyanez a reakció aromás szénhidrogénekben, mint benzolban, toluolban, xilolban vagy ciklikus éterekben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban fázistranszfer katalizátorokkal is végrehajtható. Ilyen katalizátorokként alkalmasak a hosszabb ilkillánccal rendelkező kvaterner alkílamóniumhalogenidek. A reakciót 20—100 C° hőmérsékleten, előnyösen dibrómmetánnal vagy 1 ,2-dibr ómetánnal bázikus kondenzálószerek, mint alkálihidroxidok jelenlétében végezzük. Az. új eljárással előállított vegyületek jó antiarritmiás hatás mutatnak. Ezen túlmenően már kis dózisokban antagonisztikus hatást fejtenek kis az artériás edényizmok kalciumionok okozta összehúzó hatására. Ezért különösen alkalmasak a koronáriás szívmegbetegedések, és ezzel kapcsolatos szívritmus-zavarok kezelésére. Még továbbmenően az új eljárással előállított vegyületek - mint ezt az 1. táblázat adatai mutatják - számos biogén amin és egyéb érszűkítő hatású szer edényszűkítő hatását inhibiálják, úgyhogy érrendszeri megbetegedések, mint magas vérnyomás, perifériális és agyi átvérzés-zavarok kezelésére is számbajönnek. Anyag Dózis (mól) Hisztamin A Adrenalin B Kalcium C Szerotonin í IO'7-41%-83%-30%-40% II IO'7-27%-58%-26%-27% III io-7-43%-56%-16%- 6% IV 1(T7-12%-65%-20%-50% Vinkamin 10'*- 5% + 6% + 3% 0% Piribedil 10'6- 4% + 9%- 2% + 4% Pentoxyfyllin 10'6 + 1%- 5%- 2% + 3% I = (L)-l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-etiléndioxibenzil)4-metil-piperazin II = (L)-l-difenilmetil-3-metil-3-(3,4-metiléndioxibenzil)-4-metil-piperazin III = (L)-l -(p,p’-difluorfenilmetil)-3-metil-3-(3,4-metiléndioxibenzil)-4-metil-piperazin IV = (L)-l -(p-fluorfenil-fenil-metil)-3-metil-3-(3,4-inetiléndioxibenzil)-4-metil-piperazin Az 1. táblázatban az A oszlopban azt adjuk meg, hogy milyen mértékben szünteti meg a vizsgálati anyag a megadott dózisban a hisztamin (1,5 • 10"6 mól), illetve adrenalin (3 • 10~8 mól) perfundált tengerimalac fülön előidézett áramlás- 65 csökkenést [a módszerre vonatkozóan lásd: Aust. J. exp. Bioi. med. Sei. 46, 739 (1968)]. A táblázat B oszlopában azt tüntetjük fel, hogy a vizsgálati anyag milyen mértékben szünteti meg az 5 • 10-4 mólos kalciumkloridoldattal előidézett 2
