173464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
17 173464 18 terméket kapunk, op.: 110—112 C* (bomlás), összesen 45,71 g (1 R,S)-1 -(benziloxikarbonilamino)-etil-foszfonsavat kapunk, melyet benzilaminsójaként jellemzünk, op.: 196-197 C* (bomlás). 42,2 g (163 rnillimól) (lR,S)-l-(benziloxikarbonil-amino)-etil-foszfonsavat 100 ml etanolban oldunk. Az oldatot 30,8 g (81,5 rnillimól) kinin-trihidrátnak 100 ml metanollal képezett oldatával kezeljük, az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd egy éjjelen át OC'-on keverjük. Az (lS)-l-(benziloxikarbonilamino)-etil-foszfonsav-kininsót leszűrjük és metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot 300 ml 2 n ammóniumhidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot 3 x 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyes kloroformos extrák - tumokat 150—150 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat bepároljuk, kationcserélőgyanta-oszlopon (B. D.H., Zerolit 225, SRC 13, RSO3H, 750 g, savas ciklusban frissen regenerált) átvezetjük, majd vízzel eluáljuk. Mintegy 2,3 liter savas eluátumot kapunk, melyet bepárolunk. A maradékot ismét bepároljuk, éspedig először 3 x 200 ml vízzel, majd 3 x 300 ml metanollal. Mintegy 24 g gumiszerű maradékot kapunk, melyet 100 ml vízmentes metanolban oldunk és dehidroabietilamin-oldattal kezelünk (82 rnillimól, 28,4 g (82 rnillimól) dehidroabietilaminacetátból ammóniumhidroxid-petroléter eleggyel frissen készített). Az elegyet 0C*-on állni hagyjuk, szűrjük és a szűrletet metanollal és éterrel mossuk. 47,4 g nyers (1 R)-l -(benziloxikarbonilamino)-etil-foszfonsav-dehidroabietilamin sót kapunk, op.: 189-194 C* (bomlás), [«JJ)0 = +16,8* (c = 0,5% metanolban). Metanol és víz elegyéből történő átkristályosítás után 33,0 g tiszta (lR)-l-(benziloxikarbonil-amino)-etil-foszfonsav-dehidroabietilaminsót kapunk, op.: 202-205 C* (bomlás), [a&° = +18,10 (c = 0,5%, metanolban). 8,0 g (14 rnillimól) (1 R)-l-(benzibxikarbonil■amino)-etÜ-foszfonsav-dehidroabietilamin-sót 100 ml 2 n ammóniumhidroxid és 100 ml petroléter (fp.: 60—80 C*) között megosztunk. Az elegyet erősen rázzuk, a rétegek szétválnak. A vizes fázist 2 x 50 ml petroléterrel extraháljuk. Minden petroléteres extraktumot 2 x 50 ml vízzel extrahálunk. A vizes extraktumokat egyesítjük és szobahőmérsékleten bepároljuk. Az olajos maradékot vízben oldjuk, az oldatot kationcserélő oszlopon (B. D. H., Zerolit 225, SRC 13, RSOjH, 250 g, savas ciklusban frissen regenerált) és vízzel eluáljuk. összesen 800 ml savas frakciót gyűjtünk össze, melyet 400 ml-re bepárolunk. A kapott koncentrátumhoz egymásután 2,0 g 10%-os palládium-szén katalizátort, 400 ml metanolt és 0,2 ml jégecetet adunk. Az elegyet hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot 3 x 100 ml n-propanollal ismét bepároljuk, és éténél eldörzsöljük. A kapott szilárd anyag 285—288 C*on olvad (bomlás). Víz és etanol elegyéből történő átkristályosítás után 1,0 g (lR)-l-aminoetil-foszfonsavat kapunk, op.: 294-295 C* (bomlás), K° = -16,9* (c = 2%, In nátriumhidroxidban). 0,4 g (3,2 rnillimól) (1 R)-l -aminoetil-foszfonsav, 14 ml víz és 7 ml etanol oldatához 10 C*-on keverés közben 0,806 g (9,6 rnillimól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk részletekben. Az elegyhez 0C*on keverés közben 1,024 g (3^2 rnillimól) N -b enziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészternek 8 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük gyorsan. A reakdóelegyet 3 órán át 0 C*-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet az 5. példa utolsó bekezdésében leírt módon dolgozzuk fel, kationcserélőgyantán való átvezetéssel és benzilaminsóvá történő átalakítással 0,26 g (lR)-l-[(N-benzibxikarbonil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilamin-sót kapunk, op.: 229-231 C* (bomlás), [a&° = -34,2° (c=l% jég ecetben). A 6. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino)-etil-foszfonsav benzilaminsóból kiindulva (lR)-ló(L-alanilamino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 295—296 C° (bomlás), [a]o° =-45,6* (c = 1% vizben). 7. példa 139,7 g (0,5 mól) dimetil-l-benzilaminoetil-foszfonát-hidrokloridot 1000 ml metanolban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 15 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében néhány órán át a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó dimetil-1 -aminoetil-foszfonát-hidrokloridot 500 ml vízmentes dimetilformamidban oldjuk, majd az oldathoz 160 g (0,5 mól) N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidésztert adunk. Ezután keverés közben 70 ml vízmentes trietilamint csepegtetünk be, miközben a hőmérsékletet 0 C° alatt tartjuk. Az elegyet keverés közben egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A trietilamin-hidrokloridot leszűrjük és kevés dimetilformamiddal mossuk. A szűr letet olaj szivattyú-vákuumban 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. A visszamaradó olajat vízzel kezeljük és az elegyet több részletben kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kevés tömény káliumkarbonát-oldattal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A nátriumszulfátot leszűrjük és a szűrletet előbb vízsugárvákuumban majd olajszivattyű-vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 600 ml vízmentes éterrel kezeljük. 72,5 g dimetil-(lS)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-aminol-etil-foszfonátot kapunk, op.: 134-135 C*, [<*]{•> = +14,9* (c= 1%, metanolban). Az anyalűgok bepárlásakor kb. 100 g gumiszerű maradékot kapunk, mely lényegében a megfelelő R-izomerből áll. 100 g az előző bekezdés szerint kapott gumiszerű anyagot 250 ml 45%os jégecetes hidrogénbromidoldattal 5 órán át szobahőmérsékleten kezelünk. Ezután keverés közben 750 ml étert 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
