173464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szinergetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására
13 173464 14 nak megfelelő (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk és a képződő (R,S) vegyületből az (R) vegyületet önmagában ismert módon (pl. kristályosítással, kromatografálással vagy frakcionált kristályosítással megfelelő bázist pl. a-metil-benzilamint alkalmazva) elválasztjuk. A fenti kondenzációs reakciókat a peptid-kémiában önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre pl- a vegyes anhidrides, azidos, aktivált észteres vagy savkloridos módszerrel. Az egyik módszer szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületet a végállású karboxil-csoporton szerves vagy szervetlen savval képezett vegyes anhidridet tartalmazó megfelelő védett aminosavval vagy di-, tri- vagy tetrapeptiddel reagáltatjuk. A megfelelő, szabad karboxil-csoportot tartalmazó aminosavat, di-, tri- vagy tetrapeptidet tercier bázissal (pl. valamely tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminnal pl. trietilaminnal, vagy N-etil-morfolinnal) iners szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban, diklórmetánban, toluolban, petroléterben vagy ezek elegyében) reagáltatjuk, majd a kapott sót valamely klórhangyasav-észterrel (pl. klórhangyasavetil- vagy -izobutilészterrel) alacsony hőmérsékleten hozzuk reakcióba. A kapott vegyes anhidridet ezután előnyösen in situ reagáltatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyülettel. Másik eljárás szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületet savazid alakjában védett végállású karboxil-cso portot tartalmazó megfelelően védett aminosavval, di-, tri- vagy tetrapeptiddel reagáltatjuk. A kondenzációs reakciót előnyösen iners szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban) alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárhatunk oly módon is, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet aktív észter (pl. p-nitro-fenil-, 2,4,5-triklór-fenil- vagy N-hidroxi-szukcinimid-észter) alakjában levő végállású karboxil-cso portot tartalmazó megfelelően védett aminosavval vagy di-, tri- vagy tetrapeptiddel hozzuk reakcióba. A kondenzációt előnyösen iners szerves oldószerben (pl. dimetilformamidban) vagy - amennyiben R40 és/vagy R41 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-csoport - vizes alkanolban (pl. vizes etanolban) hajthatjuk végre. Másik módszer szerint a megfelelő (III) általános képletű vegyületet savklorid alakjában levő végállású karboxil-csoportot tartalmazó megfelelően védett aminosavval vagy di-, tri- vagy tetrapeptiddel hozzuk reakcióba. A kondenzációt előnyösen bázis jelenlétében, alacsony hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Ezekben a példákban a gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 1 1. példa Az alábbi komponenseket a megadott arányban tartalmazó kemény zselatin kapszulákat készítünk: Komponens Kapszulánként (1 R)-l -(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav 250 fi mg Cefalexin 25,0 mg Kukoricakeményít ő 20 ß mg Aerosol OT 0,5 mg Aerosil 2,5 mg összsúly: 298,0 mg Az (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat és a cefalexint külön-külön megőröljük, összekeverjük és a keveréket 10%-os, Aerosol OT-t tartalmazó búzakeményítő-péppel granuláljuk. A nedves granulátumot szárítjuk, szitán átvisszük, az Aerosil-lel összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük. 2. példa Az alábbi komponenseket a megadott arányban tartalmazó keményzselatin kapszulákat készítünk: Komponens Kapszulánként (1 R)-l -(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav 125 jO mg Cefalexin 125,0 mg Búzakeményítő 20,0 mg Aerosol OT 0,5 mg Aerosil 2,5 mg összsúly: 273,0 mg A kapszulákat az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon készítjük el. 3. példa Injekciós oldatok készítésére alkalmas, az alábbi komponenseket tartalmazó porkeveréket állítunk elő: (6R)-6-/[(hexahidro-l H-azepin -1 -il)-metilén]-amino/-penicillánsav 200 ,0 mg (1 R)-l -(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav 200jO mg Nátriumcitrát 20,0 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
