173443. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbamoil-1,4-dihidro-2(2H)-izokinolinon-származékok előállítására

3

173443

4

A farmakológiai vizsgálatok eredményét néhány találmány szerinti új vegyületre az I. táblázatban tüntetjük fel, amelyben összehasonlításul megadjuk a fenti vizsgálatok eredményeit néhány, a terápiás gyakorlatban kiterjedten alkalmazott farmakonra is. Ezek fenobarbitál [5-etil-5-fenil-barbitursav], feni-toin [5,5-difenil-hidantoin] és trimetadion [3,5,5-trimetil-2,4-oxazolidin-dion].

A táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti űj vegyületek kevéssé toxikusak, és protektiv 5 indexük 1 nagyságrenddel nagyobb az ismert, összehasonlító vegyületekénél.

I.táblázat

LDS0

mg/kg

1 -fenil-2-(propil-karbanioil)-1,4-dihidro-3(2H)-izokino linon

>2000

1 -(4’-amino-fenil>2-(propilkarbamoil)-l ,4-dihidro-3(2H)izokinolinon

>2000

1 -(4’-amino-fenil)-2-karbamoil- 1,4dihidro-3(2H)-izokinolinon

>1500

1 -(4’-amino-fenil)-2-(fenilkarbamoil)-l ,4-dihidro-3(2H)izokinolinon

>2000

1 -(4’-amino -fenil)-2-(butilkarbamoil)-l ,4-dimetil-l ,4- •dihidro -3(2H)-izokinolinon

>2000

1 -(4’-amino-fenil)-2-(butilkarbamoil)-l ,4-dihidro-3(2H)izokinolinon

> 2000

5-etil-5-feniI-barbitursav

180

5,5 -difenil-hidantoin

300

3,5,5-trimetil-2,4-oxazolidin-dion

1750

ED50 rotarod

mg/kg

EDS0 E.S. mg/kg

Protektiv

index

1500

128

12

780

20

39

~37S

6,0

62

>2000

300

>6

>2000

165

>12

> 2000

27

> 71

38

15

2,5

10

10

1J0

340

440

0,77

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű l,4-dihidro-3(2H)-izokinolinont, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, Q’ jelentése hidrogénatom 45 vagy nitro-cső port, (III) általános képletű izocianáttal, ahol R4 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, adott esetben halogénatommal szubsztituált fenil-csoport, naftil-, vagy tritil-csoport, reagáltatunk. Ilyen módon az (I) általános 50 képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R,, R2, R4 és Q’ jelentése a fenti.

Kívánt esetben a kapott, Gf’ helyében nitro-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet, 55 ahol Rj, R2 és R4 jelentése a fenti, redukálószerrel vagy katalitikus hídrogénezéssel redukáljuk, amikor is az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol Rí, R2 és R4 jelentése a fenti. 60

Ugyancsak kívánt esetben a kapott, R4 helyében tritil-csoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R2 és Q’ jelentése a fenti, hidrogénhalogeniddel kezeljük, és ilyen módon az (I) általános képletű vegyületek körébe 65

tartozó (Ic) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R,, R2 és Q.’ jelentése a fenti.

Az R4 helyében tritil-csoportot tartalmazó (Ib) általános képletű vegyület, ahol Rt és R2 jelentése a fenti, hidrogénhalogenides kezelésével az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Id) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R, és R2 jelentése a fenti.

Az (Id) általános képletű vegyületet, ugyancsak a találmány szerint, a Q.’ helyében nitro-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyület, ahol R, és R2 jelentése a fenti, redukálószerrel vagy katalitikus hídrogénezéssel történő redukciójával is előállíthatjuk.

A kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben, önmagában ismert módon, gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.

A (II) általános képletű 1,4-dihidro-3(2H)-izokinolinon és a (III) általános képletű izodanát reakdóját célszerűen szerves oldószerben, például benzolban vagy toluolban történő melegítéssel hajtjuk végre. Előnyösen a két kiindulási vegyületet ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.

2