173416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás para(aril)alkil- vagy alkenil)-amino)benzoesav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 /J41Ö 12 50 ml hexametilfoszforsavamid keverékét 110 C°on tartjuk 20 órán át, majd a kapott oldatot lehűtjük, 30 ml vízzel és 10 ml etanollal hígítjuk, ismét lehűtjük, szüljük és a kiszűrt csapadékot vizes etanollal, majd vízzel mossuk. A csapadékot ezután kétszer etanolból átkristályosítjuk, amikor is 94-97 C° olvadáspontú sárgásbarna kristályokat kapunk. Etanolból végzett újabb átkristályosítás után 95—97 C* olvadáspontú sárgásbarna kristályokat kapunk. 17. példa 4-{4-Benziloxi-fenetil-amino)-benzoesav előállítása 6,0 g 4-(4-benziloxi-fenetil-amino)-benzoesav-etilészter (a 16. példában ismertetett módon állítottuk elő), etanol és víz 9 :1 arányú elegyéből 100 ml és 6,0 g kálium-hidroxid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd még forrón tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk, szűrjük és a kivált csapadékot vízzel mossuk, amikor is 180-185 C° olvadáspontú sárgásbarna kristályokat kapunk. Jégecetből végzett átkristályosítás útján végül 187—189 C° olvadáspontú sárgásbarna kristályokat kapunk. 18. példa 4-Trideciloxi-benzilalkohol előállítása Jeges fürdővel hűtött 200 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános borán-oldathoz 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 32,0 g 4-trideciloxi-benzoesav 450 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ezután jégre öntjük. Miután a jég elolvadt, a kivált csapadékot kiszűrjük és vízzel mossuk, amikor is 72-75 C° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után 74-75 C° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. * 19. példa 4-Trideciloxi-benzilalkohol-O-metánszulfonát előállítása 19,1 g 4-trideciloxi-benzilalkohol (a 18. példában ismertetett módon állítottuk elő), 9,1 ml (6,51 g) trietilamin és 300 ml diklór-metán -10 C°-ra lehűtött keverékéhez 10 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 7,5 g (5,1 ml) metánszulfonil-klorid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. -10 C° és -15 C° közötti hőmérsékleten 1 órán át tartó keverése után a reakcióelegyet egymásután 100 ml jéghideg vízzel, 100 ml hideg 10%os vizes sósavoldattal, 100 ml hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml hideg telített vizes nátrium-klorid-oldattal és 100 ml hideg vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikor is gyantás csapadékot kapunk, amelyet közvetlenül a következő példában felhasználunk. 11 20. példa 4-(4-Trideciloxi-benzil-amino)-benzoesav-etilészter előállítása Olajfürdőn 16,5 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 19,1 g 4-trideciloxi-benzilalkohol-O-metánszulfonát (a 19. példában ismertetett módon állítottuk elő) és 50 ml hexametilfoszforsavamid keverékét 110C°-on tartjuk 20 órán át, majd a kapott oldatot lehűtjük, etanol és víz 1:1 arányú elegyéből 100 ml-re hígítjuk, szűrjük és a kiszűrt csapadékot egymásután etanol és víz 1 :1 arányú elegyével, vízzel és etanollal mossuk. Az így kezelt csapadékot ezután etanol és benzol 7 :3 arányú elegyéből átkristályosítjuk, amikor is 95—105 C° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Etanol és benzol 9:1 arányú elegyéből végzett átkristályosítás után végül 100-105 C° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. 21. példa 4-(4-Trideciloxi-benzil-amino)-benzoesav előállítása 7,0 g 4-(4-trideciloxi-benzil-amino)-benzoesav-etilészter (a 20. példában ismertetett módon állítottuk elő), etanol és víz 9 :1 arányú elegyéből 150 ml és 7,0 g kálium-hidroxid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, majd a keveréket még forrón megsavanyítjuk, vízzel hígítjuk, szűrjük és a kiszűrt csapadékot vízzel mossuk, amikor is 110-113 C° és 145-150 C° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Ezeket a kristályokat azután 200 ml jégecettel hevítjük, majd a kapott oldatot lehűtjük és szűrjük, amikor is 110—112 C° és 155—160 C° olvadáspontú kristályok különíthetők el. A szűr letet ezután vízzel hígítjuk, amikor is vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint tiszta, 108-112 C® és 150-155 C° olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Az először kapott kristályokat ezután 75 ml acetonnal fehszapoljuk, majd szűrjük és a szűrletet lehűtjük, majd ismét szűrjük. Az így kapott szűrletet ezután vízzel hígítjuk, amikor is vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint tiszta, fehér kristályokat kapunk. A két tiszta kristályfrakciót egyesítjük, majd vákuumban szárítjuk, amikor is 110-112 0° és 155-160 C® olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. 22. példa 4-(Cinnamil-amino)-benzoesav-etilészter előállítása Olajfürdőn 33 g 4-amino-benzoesav-etilészter, 15,3 g 3-klórpropenil-benzol és 80 ml hexametilfoszforsavamid keverékét 110C°on tartjuk 21 órán át, majd a kapott oldatot lehűtjük, 25 ml vízzel hígítjuk, ismét lehűtjük, szűrjük és a kiszűrt csapadékot vízzel mossuk, amikor is 123-131 C* olvadáspontú krémsárga kristályokat kapunk. Etanol és benzol 9:1 arányú elegyéből végzett 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
