173416. lajstromszámú szabadalom • Eljárás para(aril)alkil- vagy alkenil)-amino)benzoesav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 173416 24 58. példa 3-(4-Klór-fenil)-propanol-0-mezilát előállítása Jeges fürdővel hűtött 180 ml 1 mólos tetrahidrofuiános borán-oldathoz hozzáadjuk 27,6 g 3<4-klór-fenil)-propionsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük és 1 liter jéghideg vízbe öntjük. A vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot bepároljuk, amikor is 27 g terméket kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 600 ml diklór-metánban és a kapott oldathoz 30,3 g trietil-amint adunk, majd —8 C°-ra lehűtjük és 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 19j0 g metánszulfonil-kloridot. 30 percen át tartó keverés után a diklór-metános oldatot egymásután 400 ml hideg 10%-os vizes sósavoldattal, 400 ml hideg telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 400 ml hideg telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikor is 35 g dm szerinti vegyületet kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő példában. 59. példa 4-{ 3-(4-Klór-fenil)-pro pil-amino ] -benzoesa v-etilészter előállítása 49^ g 4-amino-benzoesav-etilészter és 34,9 g 3-(4-klór-fenil)-propanol-0-mezilát (az 58. példában ismertetett módon állítottuk elő) 100 ml hexametilfoszforsavamiddal készült oldatát 125-130 C*-on tartjuk 16 órán át, majd 50 ml tetrahidrofuránnal és 150 ml vízzel hígítjuk, fagypont alá hűtjük és szűrjük, az így elkülönített kristályokat pedig vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, amikor is 28,3 g mennyiségben halványsárga kristályokat kapunk. Átkristályosítás után 122-124 C° olvadáspontú kristályokat kapunk. 60. példa 4-[3-(4-Klór-fenil)-propil-amino]-benzoesav előállítása 16,3 g 4-[3-(4-klár-fenil)-propil-amino]-benzoesav-etilészter (az 59. példában ismertetett módon állítottuk elő), 16,3 g kálium-hidroxid és 200 ml 95%-os vizes etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk és pH-ját tömény sósavoldattal 6-ra beállítjuk. Ezután fagypont alá hűtjük és szűrjük, amikor is 15 g mennyiségben fehér kristályokat kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után végül 8,6 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 191-192 C° olvadáspontú fehér kristályok alakjában. 61. példa 4-[3-(4-Klór-fenil)-propil-amino]-benzoesav-nátriumsó előállítása 40,3 g (0,139 mól) 4-[3-(4-klór-fenil)-propil-amino]-benzoesav (a 60. példában ismertetett módon állítottuk elő), 6,23 g (0,156 mól) nátrium-hidroxid és 400 ml vízmentes etanol keverékét forrásba hozzuk, majd a keverékhez annyi vizet (12 ml) adunk, hogy a szuszpendálódott szilárd anyagok oldódjanak. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és beoltjuk. Először 21,6 g csapadék különíthető el szűrés és vákuum-szárítás útján. További három csapadékmennyiség különíthető el a mindenkori anyalúg féltérfogatra való bepárlása, hűtés, szűrés és beoltás útján. így összesen 38,1 g (0,122 mól, 88%) nátriumsót kapunk. Elemzési célokból a csapadékból mintát veszünk, majd a mintát vízmentes etanolból kétszer egymásután átkristályosítjuk. Az így kapott anyagnak nincs határozott olvadáspontja, hanem széles hőfoktartományban elszíneződik és 360 C*-nál gázfejlődés kíséretében gyorsan lebomlik. Bár vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárított mintákban víz nem mutatható ki, a minták a légkör víztartalmát gyorsan abszorbeálják, vagyis higroszkóposak. Elemzési eredmények a Cj6H] 5N02ClNa képlet alapján: számított: C =61,65%, H = 4,85%, N = 4,48%, O = 10,26%, Cl = 11,37%, Na= 7%, talált: C =61,57%, H = 5j05%, N = 4,35%, Cl = 11,41%. Elemzési eredmények a C16HlsN02ClNa • • 1,5 H20 képlet alapján: számított: C =56,73%, H = 5,36%, N = 4,13%, O = 16,53%, Cl = 10,46%, Na= 6,1%, talált: C =56,79%, H = 4,83%, N = 4,02%, Cl = 10,59%. 62. példa 4-[ 3-(4-Klór-fenil)-pro pil-amino ]-benzoesav előállítása 0,2 mól 4-amino-benzonitril és 0,1 mól 3-(4-klór-fenil)-propanol-0-metánszulfonát 50 ml hexametilfoszforsavamiddal készült oldatát 125 C°-on tartjuk 16 órán át, majd a terméket például a 62. példában ismertetett módon elkülönítjük és kálium-hidroxiddal 95%-os vizes etanolban hidrolizáljuk. A hidrolizálás befejezése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, fagypont alá hűtjük és szűrjük, az elkülönített csapadékot pedig vízzel mossuk, amikor is parányi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
