173405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin- észterszármazékok előállítására
5 173405 6 így például a PGF2a-(p-acetamido-fenil)-észter oly (XI) általános képletű vegyidet, amely £ helyén (XIc) képletű csoportot, A helyén cisz-CH=CH- csoportot, Z helyén (A) képletű A p-acetamido-fenil-csoportot, Y helyén pedig H OH csoportot tartalmaz, ezt a vegyületet az alábbiakban — a jelölés egyszerűsítése érdekében - (XI-A) általános képletű PGF2tt-észtérnék fogjuk nevezni. Ugyanígy a (XI) általános képlet mindazon szűkebbkörü eseteit, amelyekben Z helyén a (B), (C) stb. csoport áll, az alábbiakban (XI—B), (XI—C) stb. általános képletű vegyÖletekként fogjuk említeni. A racém vegyületeket a „racém” szó vagy „dl”jel jelöli a vegyület neve előtt, amennyiben ez a szó illetőleg jel nem szerepel a vegyület megnevezésében, akkor a megfelelő optikailag aktív vegyületről van szó. így tehát például a 15-metil-PGEt-(p-benzamido-fenil)-észter oly (XI) általános képletű vegyület, amely helyén (Xlb) képletű csoportot, A helyén —CH2—CH2 — csoportot, Z helyén (B) képletű 4-benzoilamido-fenil-csoportot, Y helyén pedig CH3 OH csoportot tartalmaz, a megfelelő racém vegyület a fenti (XI-B) általános képletű vegyületből és e képlet tükörképének megfelelő vegyületből áll. A (XI) általános képletű új optikailag aktív prosztaglandin-analógok és a megfelelő racém vegyületek ugyanolyan farmakológiai és gyógyászati célokra alkalmazhatók, mint amilyeneket fentebb a PGE!, PGE2, PGAi, PGA2 és PGF2a prosztaglandin-vegyületekkel kapcsolatban említettünk, felhasználásuk ugyancsak a szakmában ismert módokon, tehát például orális, szublingvális, bukkális, rektális intravaginális, intrauterinális vagy helyi alkalmazás útján. Az előzőekben ismertetett űj prosztaglandin-fenolszármazék- illetőleg prosztaglandin-naftolszármazék-észterek számos különböző alkalmazási mód esetében határozott előnyöket mutatnak a megfelelő már ismert prosztaglandin-vegyületekkel szemben. így ezek az új észterek meglepően nagyfokú stabilitást mutatnak mind a meleg környezet, mind pedig a huzamos tárolás hatásával szemben. Az ismert szabad sav alakú prosztaglandinokkal ellentétben ezek az új észterek nem hajlamosak a savak által katalizált, víz leadásával vagy epimerizálódással jáió bomlási reakciókra sem. Ezek az új vegyületek tehát mind szilárd alakban, mind oldat alakjában fokozott stabilitásukkal tűnnek ki Ennek tulajdonítható, hogy az új vegyületek meglepő módon nagyobb hatást mutatnak, mint a megfelelő szabad savak vagy rövidszénláncú alkilészterek, eddig még nem tudtuk megállapítani, hogy ez a nagyobbfokú hatás a vegyület biológiai aktivitásának huzamosabb időtartamán vagy pedig a vegyületek nagyobb mértékben lipofil voltán és jobb felszívódásán alapul-e. Az új észterek továbi előnye, hogy vízben és a testnedvekben kevésbé oldódnak és ezért a szervezetben huzamosabb ideig maradnak meg a beadás helyén. Számos ilyen új észter esetében rendkívül nagy fontossággal bír az az előny, hogy ezeket a vegyületeket a találmány szerinti eljárással jól ömleszthető és általában mérsékelten magas, 90 C és 180 C* közötti olvadáspontú kristályos termék alakjában kapjuk. Az ilyen alakú kristályos termékek ugyanis különösen előnyösen kezelhetők, tisztíthatok és a beadás szempontjából is nagyon előnyös a jól ömleszthető kristályos alak. Ezek a kristályos termékek rendkívül stabilak, így például 65 C° hőmérsékleten lefolytatott huzamos tárolási kísérletek során gyakorlatilag egyáltalán nem mutatnak bomlást, ellentétben a megfelelő, cseppfolyós halmazállapotú alkilészterekkel és a szabad sav alakú PGE- és PGA-vegyületekkel. Ez igen fontos előny, mert ennek köszönhető, hogy a hatóanyag huzamos tárolás során sem veszít hatásosságából és nem szennyeződik bomlási termékekkel. A találmány szerint előállítható új kristályos észterek lehetőséget nyújtanak a PGEf, 15-metil-PGEi , 1 5(R)-15-metil-PGE,, 15-etil-PGE,, 15(R)-15-etil-PGE!, PGE2, 15-metil-PGE2, 15(R)-15-metil-PGE2, 15-etil-PGE 2, 15(R)-15-etil-PGE2, PGAj, 15-metil-PGAj, 15(R)-15-metil-PGA,, 15-etil-PGA,, 15(R)-15-etil-PGA!, PGA2, 15-metil-PGA2, 15(R)-15-metil-PGA2, 15-etil-PGA2, 15(R)-15-etil-PGA2, PGF2a, 15-metil-PGF2a, 15 ( R) -1 5-metil-PGF2Ce, 15-etil-PGF2ű, és 15(R)-15-etil-PFG2a vegyületek tisztítására: ezeket a vegyületeket először valamely ilyen kristályos észterré alakítjuk át, majd a kristályos észtert kellő tisztaságig átkristályosítjuk, végül ismét felszabadítjuk a kívánt szabad savat. A sav felszabadítására például enzimes hidrolízisnek vethetjük alá az észtert, például valamely lipáz-enzimmel, amint ezt a 2 242 792 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismerteti. A termékek stabilitása, a biológiai aktivitás tartóssága, a lipofil tulajdonság, az oldhatóság és a kristályos jelleg optimális kombinációjának elérése szempontjából a vegyületek egy szűkebbkörű csoportját különösen előnyösnek tekinthetjük a (XI) általános képlet fenti meghatározásának körén belül. Ezeket a különösen előnyös vegyületeket az alábbi módon jellemezhetjük: A Z helyettesítő minősége szempontjából különösen előnyösek azok a (XI) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyén egy (A), (B), (C), (E), (F), (I’), (J), (K), (L), (M), (N) vagy (P) képletű csoportot tartalmaznak. Ez utóbbi vegyületek körén belül is különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek Z helyén 1. egy (Aa) általános képletű csoportot tartalmaznak, amelyben R, metil-, fenil-, p-acetilamino-fenil-, p-benzoilamino-fenil-, amino- vagy fenilamino-csoportot képvisel, 2. egy (Ba) képletű csoportot vagy 3. egy (Ca) általános képletű csoportot tartalmaznak, mely utóbbiban R2 metil-, fenil- vagy a minő cső portot képvisel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
