173398. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(d-2-acilamido-2-fenilacetamido)-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
7 173398 8 anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet liofilizáljuk. Az így kapott színtelen port 3 ml metanolban szuszpendáljuk. 100 mg trietilamin és 180 mg kálium-2-etilhexanoát elegyét adjuk a szuszpenzióhoz. Ezután étert adunk hozzá és a kristályos csapadékot szűréssel különítjük el. 370 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-karbamoil-propinamido)-2-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsav káliumsót kapunk színtelen kristályos por formájában. Olvadáspont: 213-215 C° (bomlik). Szabad bázis: olvadáspont: 202-205 C° (bomlik). IR spektrum: t/majx1' 3300> 1760• 1590 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf = o,3o (szilikagél-lemez, oldószer: n-butanol-ecetsav-víz 4:1:1 arányú elegye). 2. példa 1. 3 g (23,6 mmól) D-2-amino-3-N-metil-karbamoil-propionsav-hidrokloridot (azaz D-N’-metil-aszparagin-hidrokloridot), 4,5 g benziloxikarbonil-kloridot és 30 g vizet, 30 ml tetrahidrofuránt és 12 g kálium-karbonátot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 5,1 g D-2-benziloxi-karbonilamino-3-N-metilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 142-143 C°. 2. 2,8 g (10 mmól) D-2-benziloxi-karbonilamino-3-N-metilkarbamoil-propionsavat, 2,27 g diciklohexil-karbodiimidet és 120 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módon kezelünk. 2,6 g N-(D-2-benziloxi-karbonilamino-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi)-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 132-134 0°. 3. 3,75 g N-(D-2-benziloxi-karbonilamino-3- -N-metilkarbamoil-propioniloxi)-szukcinimidet 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. 12,5 ml vizes 2,3 g p-hidroxi-D-fenilglicint tartalmazó 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet az 1. példa 3. részében leírt módon kezeljük. 3,0 g D-2-(D-2-benziloxi-karbonilamino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxi-fenilecetsavat kapunk színtelen por formájában. Olvadáspont: 154—156 0° (bomlik). IR spektrum: ift“/®1: 3300, 1790, 1650, 1640 cm'1 Vékonyrétegkromatográfia: Rf=0,37 (szilikagél-lemez, oldószer: etilacetát-etanol-ecetsav 10 :1 :1 arányú elegye) 4. 429 mg D-2-(D-2-benziloxi-karbonilamino-3- -N - met ilkar b a mo il-propionamido)-2-p-hidroxifenilecetsavat és 382 mg 6-amino-penám-3-karbonsav-trietilamin sót 10 ml dimetilformamidban oldunk fel. 303 mg difenilfoszforazidot [N3PO(C6Hs)2] és 110 mg trietilamint —5 C°-on az oldathoz adunk és az elegyet (-5)—10C°-on 5 óra hosszat keverjük. A reakció lejátszódása után az elegyet vizes 5%-os citromsav segítségével pH = 3-ra állítjuk és 15 ml tetrahidrofurán és 10 ni etilacetát elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd 40 C° alatt az oldószer eltávolítása végett bepároljuk. A kapott maradékhoz étert adunk és a csapadékot szűréssel különítjük el. 590 mg 6-[D-2-(D-2-benziloxi-karbonilamino-3-N -met ilkarbamoil-propionamido)-2 -p-hidro xifenilacetamido ]-penám -3 - -karbonsavat kapunk színtelen por formájában. IR spektrum: CVx1-' 3280> 1770’ 1720’ 1640 cm-1 Vékonyrétegkromatográfia : Rf= 0,663 (szilikagél-lemez, oldószer: tetranidrofurán-metanol-ecetsav 50 : 3 : 3 arányú elegye) 5. 627 mg 6-[D-2-(D-2-benziloxi-karbonilamino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsa\at és 400 mg 30%-os palládium/báriumkarbonátot 10 ml metanolban szuszpendálunk A szuszpenziót 30 percig rázzuk szobahőmérsékleten. A rázást hidrogéngáz atmoszférában, légköri nyomáson végezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort szűréssel távolítjuk el. A szűrletet 40 C° alatt az oldószer eltávolítására bepároljuk és a maradékhoz étert adunk. Ezután a színtelen kristályos port szűréssel elkülönítjük és tetrahidrofuránnal mossuk. 443 mg 6-[D-2-(D-2-amino-3-N-metilkarbamoil-propionamido)-2-p-hidroxifenilacetamido]-penám-3-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 198-201 C° (bomlik). IR spektrum: 3280, 1760, 1660 cm-1. V ékonyr ét egkromatográfia : Rf= 20,43 (szilikagél-lemez, oldószer: n-butanol-ecetsav-víz 4:1 :1 arányú elegye) A kálium só IR spektruma: tgl; 3300, 1760, 1660, 1600 cm-1 3. példa 1. 3 g (23,6 mmól) D-2-amino-3-N-metilkarbamoií-propionsav-hidrokloridot, azaz D-N’-metil-aszparagin-hidrokloridot, 5 g o-nitrofenil-szulfenil-kloridot, 30 g vizet, 10 ml tetrahidrofuránt és 12 g kálium-karbonátot az 1. példa 1. részében leírt módon kezelünk. 5 g D 2-(o-nitrofenil-szuifenilamino)-3- -N-metilkarbamoil-propionsavat kapunk. Olvadáspont: 134—136 0°. 2. 1,57 g (5,2 mmól) D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propionsavdt, 1,3 g diciklohexil-karbodiimidet, 788 mg N-hidroxi-szukcinimidet és 15 ml tetrahidrofuránt az 1. példa 2. részében leírt módon kezelünk. 1,8 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3-N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet kapunk. Olvadáspont: 126-128 0°. 3. 3,96 g N-[D-2-(o-nitrofenil-szulfenilamino)-3- -N-metilkarbamoil-propioniloxi]-szukcinimidet 20 ml dimetilfoimamidban oldunk. 12,5 ml vizes 2,3 g p-hidroxi-D-fenilglicint tartalmazó 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk az oldathoz. Az elegyet 10 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. 10 ml etilace-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
