173394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metoxi-t-(heterociklusos acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
15 x/4 16 jában. A kapott terméket ezután az 1. példában leírt módon tisztítjuk. Op.: 230-238 C°. 3. példa 3-[(triazol-5-il)-tiometil]-7a-metoxi-70- -[D-2-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonamido)-2-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása (XV) képletű vegyület 0,645 g nátrium-3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3-[D-2-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonamido)-2-(p-hidr• oxifenil)acetamido]-3-cefem-4-karboxilátot és 10 ml foszfát-puffért (6,4-es pH) 50 C° hőmérsékleten nitrogéngáz légkörben melegítünk és az oldathoz cseppenként hozzáadjuk 0,14 g 5-merkaptotriazol 5 ml acetonnal készített oldatát. Ezután 0,12 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az elegyhez, majd az egészet 17 óra hosszat 50—60 C°on reagálni hagyjuk. Az acetont ezt követően csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradék pH-ját 3 n sósavval 2-re állítjuk be. A kívánt kristályokat szűréssel elválasztjuk, előbb acetonnal, utána pedig dietiléterrel mossuk és vízmentes foszforpentoxid felett szárítjuk csökkentett nyomáson, így 0,51 g kívánt terméket kapunk szabad karbonsav alakjában. Az így előállított savat szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk. Op.: 229-240 C°. 4. példa 3-piridiniummetil-7a-metoxi-70-[D-2-(4- -hidLoxi-1,5-naftridin-3-karbonamido)-2- -fenilacetamido ]-3-cefem-4-karboxilát előállítása (XVI) képletű vegyület 0,63 g nátrium-3-acetoximetil-7a-metoxi-7/3- -[D-2-(4-hidroxi-l ,5-naftridin-3-karbonamido)-2-fenilacetamido]-3-cefem-4-karboxilát, 1,9 g káliumtiocianát és 0,13 g piridin 2 ml vízzel készített oldatának pH-ját foszforsavval 6,5-re állítjuk és az elegyet 15 óra hosszat 60 C°-on reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre (körülbelül 20—30C°-ra) hagyjuk lehűlni és vízzel 15ml-re hígítjuk. Az elegyet ezt követően 5-5 ml kloroformmal 5-ször mossuk, a vizes réteget 0 C°-ra hűtjük és annak pH-ját 6n sósavval 2,0-ra állítjuk be. Az elegyet körülbelül 1 óra hosszat keverjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és vízmentes foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,48 g kívánt terméket kapunk hidrotiocianátsó alakjában. Op.: 230—236 0°. 8 3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-7/3-[D-2-(4- -hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonamido)-2- -(p-hidroxifenil)acetamido]-3-cefem-4- -karbonsav előállítása (XVII) képletű vegyület A cint szerinti vegyületet a 2. példában leírt módon állítjuk elő, de kiindulási anyagként a 3-karbamoiloximetil-7a-metoxi-7|3-[D-2-amino-2- -(p-hidroxifenil)acetamido]-3-cefem-4-karbonsav trifluor ecet savsóját használjuk. Op.: 239—247 0°. 5. példa 6. példa 7a-metoxi-70-[2-(3-hidroxipiridin-4- -karboxiamido)-2-fenil]-acetamido-cefalosporánsav előállítása 0,27 g 2-(3-hidroxipiridin-4-karboxiamido)-2-fenilecetsav, 0,20 g trietilamin és 20 ml aceton elegyét -20C°-ra hűtjük és 0,22 g etilklórkarbonátot adunk az elegyhez. Ezután az elegyet 1 óra hosszat keverés közben reagálni hagyjuk és utána 0,47 g 7a-metoxicefalosporánsav-benzhidrilészter 10 ml acetonnal készített oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet ezt követően keverés közben —20 0° és —10 0° közötti hőmérsékleten egy óra hosszat, utána -10 0° és 0 0° közötti hőmérsékleten 1,5 óra hosszat és végül 0 C° és 20 0° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson betöményítjük és a koncentrátumot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 0,3 g 7a-metoxi-70-[ 2-(3-hidroxipiridin - 4 -karboxamido)-2 -fenil]acetamido-cefalosporánsav-benzhidrilésztert kapunk. Az így kapott benzhidrilésztert ezután jéggel hűtött trifluorecetsavban 30 percig keverjük, utána dietiléterbe öntjük és így a benzhidrilészter részt kinyerjük. 7—53. példa A következő (Id) képlettel ábrázolható vegyület eket az 1-6. példákban leírt módon állítjuk elő. Az általános képletben szereplő HO—A—, — R és -X helyettesítők értékeit a következőkben adjuk meg. Példa HO-A- -R-X Olvadáspont (C°) 7. (1) (26) (38) 247-255 8. (2) (26)-OCOCHj 230-239 9. (2) (27) (38) 208-217 10. (3) (27) (38) 235-248 11. (3) (26)-OCONH2 215-223 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
