173391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-metoxi-benzamid-származékok előállítására
3 173391 4 A találmány szerinti vegyületek az ember- és az állatgyógyászatban használható gyógyszerkészítmények, elsősorban ideg- és pszichoszomatikus bántalmak esetén alkalmazható gyógyszerek, hatóanyagai lehetnek. A 2-metoxi-benzamidokat a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 2-metoxi-benzoesav-halogenidet, amely helyettesítve van, egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót az A) reakcióvázlat szemlélteti. A (II) és (III) általános képletekben n, R,, R2 és R3 jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadottakkal, X pedig halogénatomot, mégpedig klór- vagy brómatomot jelent. Ezt a reakciót előnyösen —5 C° és 30 C* közötti hőmérsékleten, valamely apoláros oldószerben, így ketonban, és alkálifémkarbonát jelenlétében vitelezzük ki. Egy más változat szerint, abban az esetben, ha R3 valamely alkil-csoportot képvisel, az eljárást úgy végezhetjük, hogy először előállítjuk az amidot és ezután alkilezéssel rávisszük az R3 csoportot a nitrogénatomra. A kiindulási primer aminokat furán- és pirán-származékokból kiindulva a B) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő, amelyek lehetséges változatok. Az R3 csoportot azután rávihetjük a primer aminra, vagy az amid előállításakor közvetlenül rögzíthetjük. Egy más változat a kiindulási vegyületek előállítására abban áll, hogy közvetlenül szekunder aminból indulunk ki, mégpedig a (VII) általános képletű szekunder aminból, amelyet előbb HBr-rel, majd R1NH2 általános képletű vegyülettel kezelünk. Ily módon közvetlenül kapunk olyan ciklusos amint, amely diszubsztituálva van a két nitrogénen. Abban az egyedüli esetben, ha n jelentése 1, egy más módszer is létezik kiindulási primer aminok előállítására. Ekkor piridin-származékból indulunk ki és gyűrű-szűkítést végzünk a C) reakcióvázlaton bemutatott módon, amelynek során NH3-ként cseppfolyós ammóniát alkalmazunk. A reakcióhoz használt kiindulóanyagok a Merck index-ben megtalálhatók. A reakcióvázlatokon és a többi képletben szereplő helyettesítők az előzőekben megadott jelentésekkel rendelkeznek. A (II) általános képletű vegyületek et a következő irodalmi helyek ismertetik: Beilstein 11, II, 234, vagy Meldrum és Shah, J. Chem. Soc., 123 (1923), 1993 old. A találmány szerinti vegyületek izomerekre való szétválasztását egy hagyományos módszerrel végezzük, a racemáthoz megfelelően választott optikailag aktív savat adunk, és az ily módon kapott sókat megfelelő oldószerben való különböző oldhatóságuk miatt egyszerűen szétválasztjuk. Az (I) képletű dl-N[l-(p-fluorbenzil)-2-pirrolidinil-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid esetében, amelynek az előállítását a későbbiekben leírjuk, és amelynek sói legjobban alkalmasak rezolválásra, a semleges sókat úgy kapjuk, hogy D- vagy L-dibenzoilborkősavat adunk a bázishoz (1 molekula sav és 2 molekula bázis). A következőkben annak érdekében, hogy a sókat rövidített módon ábrázoljuk, a következő jelzéseket használjuk: d vagy 1 ábrázolja a bázis, azaz a találmány szerinti vegyület optikai izomerjeit, a D és L pedig a használt sav optikai izomerjeinek a jelölésére szolgál. Az így kapott enantiomer sóknak a szétválasztása quasi-oldhatóságuk alapján történik, fonó etanolban visszafolyatási hőmérsékleten a sav bevitelekor az ugyanolyan jelű bázis sói képződnek. A semleges oldhatatlan sók (amelyeket a továbbiakban d-D-d és 1-L-l jelzéssel látunk el) elég jó kitermeléssel kaphatók (legalább 34% az elméletileg kapható 50% helyett), mivel az ellenkező jelű sók (d-L-d és 1-D-l) a közegben oldva maradnak. Amennyiben D(+)-dibenzoilborkősavat használunk, a jobbraforgató bázist kapjuk, amennyiben pedig az L(-)-dibenzoilborkősawal dolgozunk, a balraforgató bázishoz jutunk. Lehetőség van egyébként arra is, hogy az optikailag farmakológiai szempontból tekintve inaktív izomert előbb racemizáljuk, ezután pedig a kapott racém vegyületet az értékes optikai izomer elválasztása érdekében rezolváljuk. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 1. példa N-[(l-p-fluorbenzil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5 -szulfamoil-b enzamid [(I), R,= (a), R2 = H2N—S02-, R3= H, n = 1, kódszám = SL-C .205] a) l-p-fluorbenzíl-2-pirroIidinon Egy 125 ml-es autoklávba beviszünk 47 g (0,376 mól) p-fluorbenzilamint, 30,4 g (0,353 mól) 2-furanont és 0,4 g hidrokinont. Ezután a készüléket légtelenítjük oly módon, hogy nitrogéngázt áramoltatunk át rajta, majd az elegyet 6 óra hosszat 250 C°-n melegítjük, ezután lehűtjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon 51 g (74,8%-os kitermelés) l-p-fluorbenzil-2-pirrolidinont kapunk színtelen folyadék alakjában, amely 103-105°-on és 0,01 Hgmm-en megy át és lassan megszilárdul. Op.: 37-38*. b) l-p-fluorbenzil-2-nitrometilén-pirrolidin 40 g (0,207 mól) l-p-fluorbenzil-2-pirrolidinhoz hozzáadunk 26,1 g (0,207 mól) dimetilszulfátot és az elegyet 4 óra hosszat 60°-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és 0°-on lassú ütemben hozzáadunk nátriummetilát oldatot, amelyet 4,75 g (0,207 mól) nátriumból és 100 ml metanolból készítünk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 30 percig 50 C*-on keverjük, újból 0°-ra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
