173389. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a choleszterin- és lipidszintet csökkentő vegyületek előállítására

3

173389

4

A 860 303 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint előállított vegyületek egyike, a 2-(4'-klórfenoxi)-izovajsav-metilészter (a WHO által ajánlott rövid neve: „Clofibrat”) az embergyógyászatban jelentőségre tett szert.

Meglepő módon azt találtuk,hogy az I' általános képletű vegyületek között vannak olyan új vegyületek, amelyek a „Clofibrat” hatását nagymértékben felülmúlják.

A következő táblázatok állatkísérletek eredményeire vonatkoznak, a táblázatokban nagyszámú találmány szerint előállított vegyület és a „Clofibrat" hatását összehasonlítva szemléltetjük.

A táblázatok (1) oszlopában a megfelelő kísérleti vegyületek azonosítási száma szerepel. A (2) és (3) oszlopok az I' általános képletű vegyületek szerkezetére vonatkoznak. A (2) oszlopban az V általános képletű vegyületeknek a függőleges szaggatott vonaltól balra eső részét jelző szimbólumok találhatók. Ezeknek a szimbólumoknak a jelentése a következő: b=p-benzil-fenil, c=p-(p'-klórbenzil)-fenil.

A táblázat (3) oszlopában az la általános képletű vegyületeknek a függőleges szaggatott vonaltól jobbra

eső része található. A „Met” és „Et” rövidítések metil-. illetve etilcsoportokat jelentenek.

A (4) és (5) oszlopok számadatai az állatoknak orálisan beadott vegyületek mindenkori mg/kg testsúly 5 mennyiségére vonatkoznak. A (4) oszlopban szerepel az LD 50 akut toxicitás egérre. Az (5) oszlop azt a napi dózist jelenti, amely a szérumkoleszterinszintet patkányoknál 25%-kal csökkenti (ED2S).

A táblázat (6) oszlopában az előző oszlopok szám- 10 értékeiből adódó terápiás index, vagyis az LD 50/ED25 hányados értéke található.

Az (5) oszlop értékeinek megállapítása céljából dózisként 3—10 normálisan táplált hím patkányból álló csoportot 10 napon át naponta egyszer a gumiarábi- 15 kumban szuszpendált kísérleti anyaggal kezeltünk. A teljes koleszterintartalom meghatározását Richterich [Klinische Chemie, S. Karger, Basel/New York, 1956, p. 232] módszerével végeztük. A készítményekkel lépcsőzetes dózisokban kezelt csoportoknál és a csak gumi- 20 arábikummal kezelt kontrollcsoportoknál kapott csoport-átlagértékek százalékos változásaiból fél-logaritmusos koordinátapapíron dózis-hatásgörbét vettünk fel, amelyről az ED25 értékeket leolvastuk.

(1) No.

(2)

(3)

(4) DL50

(5) ED25

(6) Index

32 574

b

—OC(Met)(Et)COOEt

<2

6 274

c

—och2cooh

2 700

50

54

1 374

c

—OCH2COOEt

3000

25

120

18 374

c

—OCH2COO ( H1

»3 000

54

>65

22 974

c

—OCH(Met)COOH

1700

29

59

2 774

c

—OCH(Met)COOEt

2 500

33

76

17 474

c

—OCH(Et)COOEt

»3 000

54

>56

23 074 .

c

—OC(Met)2COOH

2400

47

51

8 674

c

—OC(Met)2COOEt

»3 000

25

>120

25 974

c

—OC(Met)2COO { H |

»3 000

41

>73

24 774

c

—OC(Met)(Et)COOEt

10 000

6

1667

25 674

c

yMet

—OCH(Met)COO(CH2)2N<^ /=\

XcH>-\_y

>3000

50

>60

y Met

7 274

c

—OCH2COO(CH2)2n/ /=\ -HC1

XcH^-y

»3000

66

>45

,Met

25 874

c

—OC(Met)2COO(CH2)2N/

»3 000

31

>97

24 874

c.

—OCH(Mct)COO \H —Met

2700

28

96

26 074

c

—OC(Met)2COOCH2— .HC1

>3000

14

>214

28 374

c

—OC(Met)2COO— f-------if^l

»3 300

>86

>35

oAJV

r

H

2