173384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotienil-karbamid-fenil alkánsavak és származékaik előállítására
9 173384 10 va, 14,6 g 3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 126 °C. A 3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsavat a következő módon állíthatjuk elő: 49.4 g szemcsés káliumhidroxid 300 ml desztillált vízzel és 800 ml etanollal készült oldatában szuszpendálunk 67,5 g 3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsav-metilésztert, és a szuszpenziót 17 óra hosszat 20 °C-on, majd 3 óra hosszat 45—50 °C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 30 Torr nyomáson, 45—50 °C-on desztillálva, térfogatának felére bepároljuk, és a maradékot 1400 ml desztillált vízzel hígítjuk. A kapott oldatot 2 g aktívszénnel keverjük, majd szűréssel elválasztjuk. A szüredéket jégfürdőben hűtött 500 ml, 5 n sósavba csepegtetjük olyan sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. 17 óra hosszat 4 °C-on állni hagyva, a kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor, majd összesen 90 ml etanollal háromszor mossuk, és levegőn, 40 °C-on szárítjuk. A kapott terméket mozsárban megtörjük, és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson a szárítást befejezzük. Ily módon 67 g, nyers 3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsavat kapunk. Olvadáspontja 283 °C. A 3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsav-metilésztert a következő módon állíthatjuk elő: 47,2 g 3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3 - b ]tienil-2- -karbonil)-fenil-acetonitrilt 290 ml metanol és 575 ml metilénklorid elegyében feloldunk, a kapott oldatot —4 °C-on hűtjük, és 6 óra hosszat a telítettség eléréséig élénk árambam hidrogékloridgázt buborékoltatunk át rajta, majd 17 óra hosszat 0 °C-on tartjuk. Ezután a reakciókeverékhez 400 ml desztillált vizet adunk, és fokozatosan melegíteni kezdjük, miközben a metilénklorid ledesztillál, és a reakciókeverék hőmérséklete eléri a 70 °C-ot, majd 1,5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeverékhez hozzáadunk 250 ml desztillált vizet, és 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 300 ml desztillált vízzel háromszor mosva és levegőn szárítva, 49,5 g 3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b ]tienil-2-karbonil)-fenil-ecetsav-metilésztert kapunk. Olvadáspontja 152 °C. A 3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b jtienil- 2-karbonil)-fenil-acetonitrilt a következő módon állíthatjuk elő: 49.5 g tieno[2,3-b]tiofén-2-karbonsav-metilészter, 44,8 g 3-klórformil-fenilacetonitril és 1250 ml metilénklorid keverékéhez 20—30 °C-on 1,5 óra alatt kis részletekben hozzáadunk 167,5 g vízmentes alumíniumkloridot, és a reakciókeveréket 17 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben külsőleg hűtve 20 °C-on hidrolizáljuk, úgy, hogy óvatos lassúsággal hozzáadunk 500 ml n sósavat. A vizes fázist dekantálással elválasztjuk, és összesen 600 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénklorido s kivonatokat egyesítve összesen 240 ml desztillált vízzel háromszor mossuk, 2 g aktívszén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml forró acetonitrilben oldjuk, majd 1 óra-hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 60 ml jéghideg acetontirillel háromszor mosva és 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szemcsés káliumhidroxid jelenlétében szárítva, 74,7 g 3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil-acetonitrilt kapunk. Olvadáspontja 181 °C. A 3-klórformil-fenilacetonitrilt a 792 218 számú belga szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. 3. példa 14 g 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenilj-propionsav, 15 g rézpor, és 1,5 g rézforgács keverékét 60 ml difeniléterben szuszpendáljuk, és 250 °C-on 30 percig melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, 1 g aktívszénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket összesen 150 ml, 10%-os nátriumkarbonát-oldattal háromszor, majd összesen 100 ml desztillált vízzel kétszer mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 12 n sósavval 1 pH-ra megsavanyítjuk, és összesen 200 ml metilénkloriddal négyszer extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítve, összesen 90 ml desztillált vízzel háromszor mosva, vízmentes nátriumszulfáton szárítva és bepárolva, olaj alakjában 7,5 g nyers 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsavat kapunk. 20 g 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsavat 100 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz hozzáadjuk 33,5 ml, frissen készített nátriumetilát 1,7 n etanolos oldatát, és a reakciókeveréket 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 40 ml jéghideg, vízmentes etanollal kétszer mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 15 g 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja 298 °C. A 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsavat a következő módon állíthatjuk elő: 36 g 2 - f 3-(5-metoxikarbonil-tieno[2,3-b]tienil-2- -karbonil)-fenil]-propionsav-metilésztert feloldunk 26,4 g szemcsés káliumhidroxid, 160 ml desztillált víz és 400 ml etanol keverékében, és 20 °C-on 17 óra hosszat keverjük. A keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadunk 800 ml desztillált vizet, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 3 g aktívszénnel keverjük, majd szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket hozzácsepegtetjük jégfürdőben hűtött 400 ml 5 n sósavhoz, és a hozzáadás sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket jégfürdőben további 1 óra hosszat keverjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, összesen 150 ml desztillált vízzel háromszor mosva és levegőn szárítva, 24,3 g nyers 2-[3-(5-karboxi-tieno-[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenilj-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 244 °C. Ezt a terméket 600 ml forró metanolban oldjuk, az oldathoz 5 g aktívszenet adunk, forrón szűrjük, a szüredéket keverés közben 20 °C-ra hagyjuk hűlni, majd 1 óra hosszat 4 °C-on hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztva, összesen 40 ml jéghideg metanollal kétszer mosva és szemcsés káliumhidroxid jelenlétében 20 °C-on, 20 Torr nyomáson szárítva, 12,3 g 2-[3-(5-karboxi-tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenilj-propionsavat kapunk. Olvadáspontja 248 °C. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
