173384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienotienil-karbamid-fenil alkánsavak és származékaik előállítására
5 173384 ebben a képletben A a fenti jelentésű, és X halogénatomot jelent —. Általában a XIV általános képletű vegyület nátriumszármazékával szerves oldószerben, például hexametilfoszfortriamidban, 20 és 150 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk. A XV általános képletű vegyületet egy XVI általános képletű vegyület - ebben a képletben X és a HOC(O)—A— általános képletű csoport a fenti jelentésűek — dekarboxilezésével kapjuk. Általában réz jelenlétében, oldószerben, például kinolinban vagy difeniléterben, 160 °C és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon dolgozunk. A XVI általános képletű savat egy XVII általános képletű észterből - ebben a képletben X*és az R’0C(0)-A— általános képletű csoport a fenti jelentésűek — bármely olyan ismert módszerrel előállíthatjuk, amely módszer a molekula többi részének befolyásolása nélkül egy észternek savvá alakítására alkalmas. A reakciót általában a VII általános képletű vegyületnek a VIII általános képletű észterből való előállítására a fentiekben leírt körülmények között dolgozva hajtjuk végre. A XVII általános képletű vegyületet Friedel—Crafts reakció segítségével a megfelelő 4-halogénbenzoilklorid és egy XI általános képletű tieno tiofénszármazék reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában olyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket a II általános képletű vegyületnek egy III általános képletű vegyület és tieno[2,3-b]tiofén vagy tieno]3,2-b]tiofén reakciójával való előállítására a fentiekben leírtunk. A 4-fluoro-benzoilkloridot F. Fichter és munkatársai [Helv. Chim. Acta 16, 1156, (1933)] szerint állíthatjuk elő. À 4-klór-benzoilkloridot, a 4-bróm-benzoilkloridot és a 4-jód-benzoilkloridot H. Meyer módszere [Monatsh. Chem-, 22, 777 (1901) ] szerint állíthatjuk elő. d) A találmány értelmében azokat az I általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében R a fenti jelentésű, R, alkoxi-dialkilamino-csoportot jelent, és az A—CO— általános képletű csoport a benzolgyűrűn a 3-as vagy 4-es helyzetben van, olyan I általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében R a fenti jelentésű, és R! hidroxilcsoportot jelent. A reakciót bármely olyan ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely egy savnak XVIII általános képletű alkohollal - ebben a képletben R, egy fent definiált dialkilaminoalkoxi-csoportot jelent - alkotott észterré való alakítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül alkalmas. Különösen előnyös, ha a XVIII általános képletű alkohol halogenidjét egy I általános képletű sav alkálisójával vagy ammóniumsójával reagáltatjuk. Általában kloridot reagáltatunk az I általános képletű sav nátriurnsójával oldószerben, például dimetilformamidban, 25 °C körüli hőmérsékleten. e) A találmány értelmében azokat az I általános képletű, új vegyületeket, amelyek képletében R a fenti jelentésű, Rí dialkilamino-alkilamino-csoportot jelent, és az A—CO— általános képletű csoport a benzolgyűrűn a 3-as vagy 4-es helyzetben van - olyan I általános képletű savból állíthatjuk elő, amelynek képletben R a fenti jelentésű, Rí hidroxilcsoportot jelent, vagy kiindulási vegyületként savkloridot használhatunk, és a reakciót bármely olyan ismert módszerrel végezhetjük, amely egy amidnak savból vagy savkloridból való előállítására a molekula többi részének befolyásolása nélkül alkalmas. Általában az I általános képletű savat egy aminnal N,N’karbonildiimidazol vagy diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, 25 °C körüli hőmérsékleten vagy az I általános képletű savkloridot egy aminnal 20 és 50 °C körüli hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban vagy kloroformban hajtjuk végre. A találmány az I általános képletű vegyületek optikai izomerjeire is vonatkozik, amennyiben ezek léteznek. Az I általános képletű vegyületek optikailag aktív alakjait úgy kapjuk, hogy az 1 általános képletű racém vegyületet optikailag aktív sóvá alakítva felbontjuk, és frakcionáltan kristályosítjuk. Ezt a felbontást az előállítani kívánt izomertől függően általában D-a-feniletilaminnal vagy L-a-feniletilaminnal hajtjuk végre. Az I általános képletű új veggyületeket adott esetben ismert módszerekkel fémsókká vagy nitrogénbázissal addíciós sókká vagy szerves oldószerben, például alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott szénhidrogénben savval reagáltatva savaddíciós sókká alakíthatjuk; a fémsókat és a nitrogénbázisok sóit úgy állítjuk elő, hogy az I általános képletű vegyületeket alkalmas oldószerben, például alkoholban, ketonban, éterben vagy vízben alkálihidroxiddal, alkáliföldfémhidroxiddal, ammóniával vagy nitrogénbázissal reagáltatjuk; a keletkezett só adott esetben az oldat bepárlása után kiválik, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R és az A-CO- általános képletű csoport a fenti jelentésüek, és Rí hidroxilcsoportot jelent, és ezek közül a vegyületek közül különösen hatékonyak a XIX általános képletű vegyületek — ebben a képletben R és A a fenti jelentésüek Különösen értékes vegyület a 2-[3-(tieno[2,3-b]tienil-2-karbonil)-fenil]-propionsav és a 2-[3-(tieno] [3,2-b]tienil-2-karbonil)-fenil] -propionsav. Az I általános képletű új vegyületeknek, ezek optikai izomerjeinek és sóiknak értékes farmakológiái tulajdonságaik vannak; különösen érzéstelenítő, lázcsillapító szerekként, a vérlemezkék aggregálódását gátló szerekként és gyulladásgátló szerekként hasznosak. Kevéssé toxikusak. Az érzéstelenítő és lázcsillapító hatást patkányokkal végzett állatkísérletekben állapítottuk meg, és a kísérleteket K. F. Swingle és munkatársai módszerével [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 137, 536 (1971)] módosított L. O. Randall és J. J. Selitto módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 111,409 (1957)] szerint végezve. 40-100 mg/kg perorális adag hatására és J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)] szerint végzve 30-100 mg/kg perorális adag hatására észleltük. A vérlemezkék aggregálódását gátló hatást Bőm és munkatársai módszeréhez [J. Physiol., 168, 178 (1963)] hasonló eljárással meghatározva, 2 és 30 mg/ kg közötti perorális adag hatására és Silver és munka6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
