173383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karboxamido-tiazol-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173383 4 gyületeket előnyösen sóik — célszerűen hidrokloridjaik vagy szulfátjaik - formájában használjuk fel. A (II) és (III) általános képletü vegyületek reakcióját előnyösen szerves bázis jelenlétében, szerves oldószeres közegben hajtjuk végre. Szerves bázisként például piridint, kollidint vagy trietilamint, szerves oldószerként pedig például metilénkloridot, kloroformot, benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, ciklohexánt vagy dietilétert alkalmazhatunk. Amikor olyan (II) általános képletű vegyületeket reagáltatunk hidroxilaminnal, ahol R, hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkä-csoportot, A pedig metoxi- vagy etoxi-csoportot jelent, a reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például szervetlen bázisokat, így nátriumhidroxidot, továbbá szerves bázisokat, így piridint, kollidint vagy trietilamint alkalmazhatunk. A reakciót vizes közegben vagy szerves oldószerben hajtjuk végre. Szerves oldószerként előnyösen metilénkloridot, kloroformot, benzolt, toluolt, tetrahidrofuránt, ciklohexánt vagy dietilétert alkalmazhatunk. Az (1) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek erős antilipolitikus, értágító és hipoglükémiás hatást fejtenek ki. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerként használhatjuk fel. Ezeket a gyógyszereket a humán gyógyászatban elsősorban az akut és krónikus hiperlipémia, az érelmeszesedés-okozta szívelégtelenségek, a krónikus angínás állapotok, a funkcionális zavarok okozta magas vérnyomás, továbbá a pre-diabeteszes és a diabeteszes állapotok kezelésére használhatjuk fel. A kezeléshez szükséges hatóanyag-mennyiség az adott vegyület típusától és a kezelendő rendellenességek fajától függően változik. A hatóanyagokat felnőtteknek körülbelül 0,1-2,5 g-os napi dózisban adhatjuk be orális úton. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan, rektálisan vagy parenterálisan adagolható, szilárd vagy folyékony kompozíciók, például tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok vagy injektálható készítmények lehetnek. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon kívül szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokat, például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nem-vizes folyékony hordozóanyagokat, növényi vagy állati zsírokat, paraffin-származékokat, glikolokat, nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószereket és/vagy tartósítószereket tartalmazhatnak. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek előállítását a 3 700 677 $z. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 2 047 876 sz. francia szabadalmi leírás ismerteti. Az idézett szabadalmi leírásokban fel nem sorolt (II) általános képletű vegyületeket az ott ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 2 1. példa 2-Metil-5-(N-hidroxi-karboxamido)-tiazol 6 g szemcsés nátriumhidroxid és 30 ml víz elegyéhez keverés közben 4,1 g hidroxilamin-hidrokloridot és 6,8 g 2-metil-5-metoxikarbonil-tiazolt adunk. A reakcióelegyet negyed órán át állni hagyjuk, majd az elegyhez 12 ml tömény sósavoldat és 12 ml víz elegyét adjuk. A reakcióelegyet jéggel hűtjük, és a kivált terméket leszűrjük. A kapott 9 g nyers terméket vízből kristályosítjuk, majd a tisztított terméket leszűrjük és szárítjuk. 4,4 g 2-metil-5-(N-hidroxi-karboxamido)-tiazolt kapunk; op.: 164 °C. 2. példa 2-Metil-5-(N-metoxi-karboxamido)-tiazol 19 g Ometil-hidroxilamin-hidroklorid, 500 ml metilén-klorid és 26,6 g trietilamin elegyébe keverés közben 21 g 2-metil-5-klórkarbonil-tiazol 210 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A fázisokat dekantálással elválasztjuk egymástól, a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, majd etilacetáttal ötször extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 19 g nyers terméket 190 ml etilacetátban oldjuk, az oldathoz 80 g florisilt adunk, majd keverés közben aktív szénnel derítjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrőlepényt etilacetáttal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson be pároljuk. A kapott 16,5 g maradékot izopropiléterből átkristályosítjuk. 11 g 2-metil-5-(N-metoxi-karboxamidoj-tiazolt kapunk; op.: 78 °C. Elemzés a C6H8N2 02S képlet alapján: Számított: C 41,84%, H 4,68%, N 16,26%, S 18,61% Talált: C 41,9 %, H 4,7 %, N 16,1 %, S 18,7 %. A kiindulási anyagként felhasznált 2-metil-5-klórkarbonil-tiazolt a következőképpen állíthatjuk elő: A) lépés: 2-Metil-5-karboxi-tiazol-káliumsó 100 ml metanolhoz 20 g tabellátozott káliumhidroxidot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 20 g 2-metil-5-metoxikarbonil-tiazolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált terméket leszűrjük, metanollal és dietilszulfáttal mossuk. 21,3 g 2-metil-5- -karboxi-tiazol-káliumsót kapunk, b) lépés: 2-Metil-5-klórkarbonil-tiazol 21,3 g, az A) lépésben ismertetett módon előállított 2-metil-5-karboxi-tiazol-káliumsó és 500 ml vízmentes benzol elegyébe jeges hűtés közben 9,9 ml oxalilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként 21 g 2-metil-5- -klórkarbonil-tiazolt kapunk-3. példa 2-Metil-5-(N-metoxi-N-metil-karboxamido)-tiazol 5 g 0-metil-N-metil-hidroxilamino-hidroklorid, 140 ml metilénklorid és 7 ml trietilamin elegyébe keverés közben 5,5 g 2-metil-5-kIórkarbonil-tiazoIt csepegte5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
