173380. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piridil-pierazin származék és savaddiciós sói előállítására
173380 4 3-keton stb., valamint valamely 1-5 szénatomos alifás alkoholban végezhetjük. A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat, célszerűen azonban úgy járunk el, hogy az acilezőszert hűtés közben, célszerűen 0—30 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk, majd a reakcióelegyet emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyből a savaddíciós sót közvetlenül leválaszthatjuk és pl. szűréssel szeparálhatjuk. Amennyiben acilezőszerként a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav 1-5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észtereit alkalmazzuk, az acilezést célszerűen katalitikus mennyiségű alkálifémaHcoholát, előnyösen nátrium- vagy kálium-metilát, vagy -etilát jelenlétében végezzük. Az acilezőszert kis fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót az előzőekben már fölsorolt oldószerek valamelyikének jelenlétében, vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet tág határok között, általában 35-150 °C között változhat. Előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén dolgozunk, amikor is a reakcióban kilépő 1-5 szénatomos alifás alkohol desztillációval eltávolítható. A reakcióelegyből a termék a fent felsorolt oldószerekben való oldás után pl. extrakciós módszerrel izolálható. A találmány szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja szerint oly módon járunk el, hogy a 4-(2’-piridil)-piperazint egy l-(3,4,5-trimetoxi-benzoiloxi)-3- -halogén-propánnal reagáltatjuk. Halogénszármazékként elsősorban a megfelelő klór- vagy bróm-származékok jöhetnek számításba. A reakciót valamely 1—5 szénatomos alifás keton vagy alkohol, vagy benzolhomológ, mint amilyen a toluol vagy xilol, jelenlétében, emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük, majd a kapott terméket pl. extrakciós módszerrel kinyerjük-A kapott terméket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, de adott esetben elkülönítés nélkül is savaddíciós sójává alakíthatjuk-A savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat, például hidrogénhalogenideket, amilyen a hidrogénklorid, -bromid vagy -jodid, kénsavat, foszforsavakat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, maleinsavat, fumársavat, citromsavat, almasavat, borkősavat stb. használhatunk. A vegyület humán célra elsősorban orálisan vagy intravénásán adagolható. Napi adag körülbelül 1—10, előnyösen 3—7 mg/testsúlykg, az egyszeri orális vagy intravénás dózis 1,0—3,0 mg/testsúlykg az eset súlyosságától függően. A találmány szerinti anyagokat a gyógyszerkészítésnél általánosan használt iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekverve alakítjuk a megfelelő gyógyászati készítménnyé. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, vazelint, arab mézgát, növényi olajokat, polietilénglikolokat stb. használhatunk. A készítmények adott esetben különböző segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószereket, puffereket, ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 1. példa 3 - [ 4- ( 2 ’ - piridil)-piperazin-l-il]-1 -(3’4’,5 ’-trimetoxi-benzoiloxi)-propán-dihidrokiorid a) 120 ml etanolba 25 g (0,153 mól) 4-(2’-piridil)-piperazint, 15,5 g (0,164 mól) 3-klór-l-hidroxi-propánt és 23 g vízmentes káliumkarbonátot mérünk be. A reakciókeveréket 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált szervetlen sót szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot 80 ml 20%-os vizes sósavoldatban oldjuk. A savas oldatot 30 ml benzollal kivonatoljuk. A savas fázis pH értékét 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. A meglúgosított oldatott 100 ml benzollal extraháljuk, a benzolos fázist pl. nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot dietiléterben oldjuk, majd hűtés közben kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, szárítjuk. Kitermelés: 27 g (80%) 3-[4-(2’,-piridil)-piperazin-1 -il ]-1 -hidroxi-propán. Op.: 80-81 °C. Elemanalízis a Ci 2H19N30 összegképletre számolva: Számított: C 65,20%; H 8,68%; N 18,55%; Talált: C 65,32%; H 8,74%; N 18,30%. b) 2,2 g (0,1 mól) az la példa szerint előállított vegyületet 15 ml acetonban oldunk, majd az oldatot 2,4 g (0,0105 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid 20 ml acetonos oldatához csöpögtetjük. A reakcióelegyet 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldatot sósavgázzal telítjük. A kristályos oldatot 0°C és 5 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, szűrjük, szárítjuk. A nyers terméket szükség esetén víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés; 3,5 g (72%) cím szerinti vegyület. Op.: 200-201 °C. Elemanalízis a C2 2H31 C12N305 összegképletre számolva: Számított: C 54,10%; H 6,40%; Cl 14,52%; Talált: C 54,05%; H 6,32%; Cl 14,62%. 2. példa 0,3 g nátriumot 10 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz 5,5 g (0,024 mól) az 1/a példában előállított vegyületet és a 6,2 g (0,028 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet három órán át 140 °C hőmérsékleten tartjuk, miközben a reakcióban kilépő metanol ledesztillál. A reakcióelegyet 30 ml 20%-os sósavoldatban oldjuk, a savas oldatot 30 ml benzollal extraháljuk, és a fázisokat szétválni hagyjuk. A vizes fázishoz pH 8 érték eléréséig 30%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd a lúgos oldatot 100 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot pl. nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet hűtés közben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
