173345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-2-ol-származékok, ezek nikotinsav-észterei, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 173345 4 dimetil-amino-csoportot vagy piperidil(l)-csopor' tot hordoz véghelyzetben, vagy —CONHOH csoport, ha X és Y oxigénatomot jelentenek és X kénatomot is jelenthet, O—R" csoport, ahol R" metil- vagy etil' / -csoport, ha A vegyértékvonal, vagy —CH X és Y oxigénatomot jelentenek \ és X kénatomot is jelenthet, O—R'' O—CH2 / vagy —CH csoport, ha A vegyérték vonal, \ X és Y oxigénatomot jelentenek O—CH2 és X kénatomot is jelenthet. Az —A—R3 csoport az Y összekötő taghoz képest 3-as vagy 4-es helyzetben van. Az új (1) általános képletű 1,3-diszubsztituált-propán-2-ol-származékok előállítása úgy történik, hogy ha Y oxigénatomot jelent és R3 alkoxi-karbonil-csoport, valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 klóratom vagy terc-butil-csoport és —XH hidroxi-, amino- vagy merkapto-csoport — valamely III általános képletű glicidéterrel — ahol A az oxigénatomhoz képest 3-as vagy 4-es helyzetben vegyértékvonalat vagy vinilénvagy etilén-csoportot jelent és R3 —COOR' csoport, ahol R' egyenes vagy elágazó, telített vagy telítetlen 1—3 szénatomos alkil-csoport — szerves-protikus oldó' szerekben, előnyösen alkoholban, melynek alkil-cso' portja R'jelentésével azonos, bázis jelenlétében, előnyö' sen alkálihidroxid jelenlétében vagy Lewis-sav, előnyösen bór-trifluorid-etiléterát jelenlétében reagáltatunk vagy, ha X összekötőtag oxigén- vagy kénatomot jelent és R3 a III képletnél megadott — valamely IV általános képletű vegyületet, ahol HY— hidroxi- vagy amino-csoport és —AR3 csoport a 3-as vagy 4-es helyzetben a III képletnél megadott jelentésű — valamely V általános képletű vegyülettel — ahol R1 klóratomot vagy tercier butil-csoportot jelent és X összekötőtag oxigénatomot vagy kénatomot jelent — reagáltatunk és a kapott terméket más karbonil-származékok előállítására a következőkben leírt módon dolgozzuk fel. Az I általános képletű savak előállításához az észtereket, előnyösen az I általános képletű metilésztereket előnyösen vizes-alkoholos alkálilúggal elszappanosítjuk. Az alkalikus oldatban levő alkáli sókból ásványi savak, például sósav vagy kénsav hozzáadásával szabadíthatjuk fel az I általános képletű savakat. Az I általános képletű sókat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savakat előnyösen vizes-alkoholos közegben alkáli vagy alkáli földfémbázisokkal, alumíniumbázisokkal vagy ammóniával vagy más gyógyászatilag alkalmas aminokkal ismert módon reagáltatjuk. Az I általános képletű észtereket úgy állítjuk elő, ha előállításuk nem a fent leírt módon történik, hogy az I általános képletű karbonsavakat a megfelelő alkoholokkal savanyú katalizátor használata mellett a szokásos módon észterezzük, vagy előnyösen az I képletű metilésztert másik alkohollal reagáltatjuk savanyú vagy lúgos katalizátor jelenlétében. Azokat az I általános képletű észtereket, ahol X és Y oxigénatom és X kénatom is lehet, és sem a karbonsavak észterezésével, sem az I általános képletű metilészter reagáltatásával nem állíthatók elő, előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a szekunder hidroxil-csoporton védőcsoportot, előnyösen acetil- vagy benzilcsoportot viselő I képletű karbonsavakat a szokásos halogénező szerekkel, előnyösen tionil-halogenidekkel reaktív I általános képletű savhalogenidekké — ahol R3 jelentése —CO-halogén — alakítjuk, majd ezeket önmagában ismert módon a megfelelő alkoholokkal reagáltatjuk, majd a védőcsoportot szükség szerint hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan szelektíven lehasítjuk anélkül, hogy a molekulában ugyanakkor irreverzíbilis változás következne be. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y oxigénatomot jelent és A 3-as vagy 4-es helyzetű etiléncsoportot jelent, míg R3 karboxilcsoportot vagy —COOR' képletű alkoxikarbonilcsoportot (ahol R' egyenes vagy elágazó szénláncú 1—3 szénatomos telített alkilcsoport) jelent, úgy állíthatók elő könnyen, hogy az egyszerűen hozzáférhető (I) általános képletű vegyületeket, ahol A 3-as vagy 4-es helyzetű viniléncsoport és R3 jelentése a fenti, katalitikusán hidrogénezzük, amikor is katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt használunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X oxigén- vagy kénatomot, Y oxigénatomot, A 3-as vagy 4-es helyzetű vegyértékvonalat, vinilén- vagy etiléncsoportot és R3 hidroxiaminokarbonilcsoportot jelent, az (I) általános képletű észterekből, előnyösen a metilészterekből állíthatjuk elő hidroxilaminnal való reagáltatással protikus közegben. Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 klóratomot vagy terc-butilcsoportot, X oxigénvagy kénatomot, Y oxigénatomot, R2 hidrogénatomot, A vegyi kötést és R3 acetálcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y oxigénatomot, A 3-as vagy 4-es helyzetben vegyi kötést és R3 dimetoximetil-, dietoximetil- vagy l,3-dioxalán-2-il-csoportot jelent, az (V) általános képletű glicidéterekkel reagáltatunk, amikor is a (IV) általános képletű fenolokat a megfelelő acetátokból előnyösen in situ állítjuk elő. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése klóratom vagy terc-butilcsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom és Y jelentése oxigénatom, A 3-as vagy 4-es helyzetű vegyikötést, vinilén- vagy etiléncsoportot, R3 karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoportot és R2 nikotinoilcsoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő propán-2-ol-származékokat nikotinsavhalogenidekkel önmagában ismert módon reagáltatjuk. R3 helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű propán-2-ol-származékokat például benzilésztereik alakjában reagáltatunk a nikotinsavhalogeniddel, és a védőcsoportot utána palládium-csontszén jelenlétében végzett hidrogenolízis útján szelektíve lehasítjuk. Az olyan III általános képletű glicidéterek, amelyekben A jelentése 3-as vagy 4-es helyzetű vegyértékvonal, vinilén- vagy etiléncsoport és R3 jelentése —COOR1 általános képletű alkoxikarbonilcsoport (amelyben R1 1—3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen alkilcsoportot képvisel), úgy állíthatók elő, hogy Y helyén oxigénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket — ahol A, R3 és R1 jelentése a fenti — epihalogén-hidrinekkel, előnyösen epiklórhidrinnel bázisok, előnyösen alkálihidroxid jelenlétében reagáltatunk, amikor is a közbenső termékként keletkező (VIII) általános képletű halogénhidrineket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
