173324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására 6-acilamido penicillánsav-szulfoxid-észterekből
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173324 Bejelentés napja: 1975. XII. 11. (El—659) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1974. XII. 13. (532, 536) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/10 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. X. 28. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1980. VI. 30. Feltaláló: Szabadalmas: Hatfield Lowell Deloss kutatóvegyész, Indianapolis, Eli Lilly and Company, Indianapolis, Amerikai Egyesült Államok Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7-acilamido-3-metil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására 6-acilamido-penicillánsav-szulfoxid-észterekből 1 A találmány tárgya javított eljárás 7-acilamido-3- -metil-3-cefem-4-karbonsav-származékok (dezacetoxicefalosporinok) előállítására. Az eljárás különösen jelentős az ipari méretben gyártott cefalexin antibiotikum szintézisénél használt intermedier nagyobb hozamának biztosítása szempontjából. A találmány javított eljárást bocsát rendelkezésre 7-acilamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsav- észterek 6-acilamido-penam-3-karbonsav-szulfoxid-észter iners oldószerben és savas katalizátor jelenlétében végzett melegítéssel történő előállítására, amelyben a javítás az, hogy a penicillin-szulfoxid-észtert 1,1,2-triklórmetánban és diklórmetánfoszforsav és piridin, kinolin, izokinolin vagy ezek metil-szubsztituált származékainak sója jelenlétében melegítjük. A 3 275 626 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Morin és Jackson leírják a penicillin-szulfoxid átrendeződési reakcióját, ahol a penicillin-szulfoxid tiazolidin gyűrűje a dezacetoxicefalosporin dihidrotiazin gyűrűjévé bővül. Ez az eljárás nyújtotta az első gyakorlati módszert a dezacetoxicefalosporinok, a 3-metil-cefém vegyületek előállítására, és elsőként adott egy olyan módszert cefalosporin vegyületek előállítására, mely nem függött a cefalosporin C-től mint kiindulási anyagtól. A 3 647 787 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Cooper egy olyan javított eljárást ír le penicillin-szulfoxidok dezacetoxicefalosporinokká való átalakítására, amely penicillin-szulfoxidészter savas körülmények között egy tercier kar-173324 2 boxamidban, egy karbamidszármazékban és/vagy egy szulfonamidban való hevítéséből áll. További javított eljárás van leírva az 1971. július 6-án közzétett 3 591 585 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadal- 5 mi leírásban. Ebben egy szulfonsav katalizátor tercier karboxamid oldószerben való alkalmazását írják le. Újabban a 3 725 397 és 3 725 399 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások ismertetnek bizonyos savkatalizátorokat, melyek a gyűrűbővítési 10 folyamatban felhasználhatók. Az előbbi szabadalmi leírásban nitrogénbázisok rövidszénláncú alkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy fenil-dihidrogén-foszfáttal képezett komplexeiről állítják, hogy az átrendeződésben használható savkatalizátorok. Az utóbbi sza- 15 badalmi leírás szulfonsavak, foszforsavak vagy trifluorecetsav bizonyos amin sóinak a gyűrűbővítési folyamatban való felhasználását írja le. Penicillin-szulfoxid-észterek dezacetoxicefalosporinokká való átalakítása a legjobb ipari méretű eljárás a 20 dezacetoxicefalosporinok előállítására. Például a cefalexin, a széles körben használt antibiotikum, egy penicillin-szulfoxid-észter gyűrűbővítése útján előállítható 7-acilamido-dezacetoxicefalosporánsav-észter intermedierből készíthető el. Ha egy 6-acUamido-peni- 25 cillinsav-észter-szulfoxidot, például a 6-fenoxi-acet amido-penicillánsav-szulfoxid egy észterét a gyűrűbővítés reakciókörülményei között reagáltatjuk, a 7-fenoxi-acetamido-dezacetoxicefalosporánsav megfelelő észterét (a 7-fenoxi-acetamido-3-metil-3-cefém- 30 -4-karbonsav egy észterét) kapjuk. A gyűrűbővített
