173243. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopentán-származékok előállítására
13 173243 14 multiplett 1,2 - 2,7 ő-nál, szingulett 2,3 5-nál, multiplett 3,9 — 4,2 ő, 4,2 — 4,8 ő-nál, szingulett 5,1 ő-nál, multiplett 5,6 — 5,8 ő, 6,7 - 7,4 ő-nál; 15-Epi-l l-dezoxi-16- (2-metil-fenoxi) -tetranorprosztaglandin-F ] a és enantiomerjének 1 : 1 arányú keveréke. ll-Dezoxi-16- (3-metil-fenoxi) -tetranorprosztaglandin-F^ és enantiomerjének 1 : 1 arányú keveréke. NMR spektrum (közel 10 %-os oldat deuterokloroformban): multiplett 1,2 — 2,6 őnál, szingulett 2,3 ő-nál, multiplett 3,8 — 4.1 ő. 4,2 — 4,8 ő-nál, szingulett 5,1 ő-nál, multiplett 5,6 — 5,8 Ő, 6.6 — 7,4 ő-nál. 15-Epi-l l-dezoxi-16- (3-metil-fenoxi) -tetranorprosztaglandin-F 1 a és enantiomerjének 1:1 arányú keveréke. A jelen találmány magába foglalja a gyógyászati készítményeket is, melyek legalább egy találmány szerinti vegyületet gyógyászati hordozóanyaggal vagy bevonattal együtt tartalmazzák. Klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket szokásos módon orálisan, rektálisan, vaginálisan vagy parenterálisan adagoljuk. Orális adagoláshoz a szilárd készítmények magukba foglalják a préselt tablettákat, pirulákat, diszpergálható porokat és granulátumokat. Orális adagolásra a folyékony készítmények magukba foglalják a gyógyászatilag elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixireket. Orális adagolásra a találmány szerinti készítmények magukba foglalják az egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmazó abszorbeáló anyagot, mint zselatin kapszulát is. Vaginális adagolásra a készítmények magukba foglalják a pesszáriumokat. Rektális adagolásra alkalmas szilárd készítmények a szuppozitoriumok. Parenteráüs adagolásra a találmány szerinti készítmények magukba foglalják a steril vizes, vagy nem vizes oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. A találmány szerinti vegyületek más változat szerint orálisan bármely önmagában ismert módon adagolhatok a gyógyszerek inhalációjával. melyek a szokásos adagolási körülmények között önmagukban nem gázhalmazállapotúak. így, az aktív alkotórész erre alkalmas gyógyászatilag elfogadható oldószeres, például vizes oldata mechanikai porlasztóval, például Wright-porlasztóval, porlasztható, mely inhalációra alkalmas finomeloszlású folyadékrészecskékből álló aeroszolt képez. Az aktív alkotórészek inhalációval orálisan is adagolhatok önhajtó gyógyászati készítményekből fejlesztett aeroszolok formájában. A farmakológiailag aktív vegyületek adagolási módjai ezen a területen jól ismertek, és a megfelelő vivőanyagot az orvos, gyógyszerész vagy állatorvos állapítja meg olyan tényezők szerint, mint amilyen a kívánt hatás, a paciens súlya, kora, neme és állapota, valamint állatgyógyászati alkalmazásra, a kezelendő állat faja, és az aktív vegyület fizikai tulajdonságai. Mint ahogy szokásos, a készítmények szilárd vagy folyékony higítószereket, nedvesítőszereket, tartósítószereket, ízesítő és színező szereket és hasonló anyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítményekben az aktív alkotórész százalékos mennyisége változhat, de ehhez az szükséges, hogy az az aktív vegyületet olyan arányban tartalmazza, mely egy megfelelő dózisban a kívánt gyógyászati hatást biztosítja. Nyilvánvaló, hogy azonos időben különböző dózisegység-forma is adagolható. Általában, a készítmény szokásosan legalább 0,025 % aktív anyagot tartalmaz, ha injekcióval kívánjuk adagolni; orális adagolás esetén a készítmény szokásosan legalább 0,1 % aktív anyagot tartalmaz. Az alkalmazott dózis a kívánt gyógyászati hatástól, az adagolás módjától és a kezelés időtartamától függ. Felnőtteknél a dózis általában, például aeroszólos adagolásra 0,02 és 2,0 mg között, intravénás adagolásra 0,0002 és 2,0 mg/kg testsúly között és orálisan 0,001 és 1,0 mg/kg testsúly között. Amennyiben szükséges, ezek a dózisok ismételten adagolhatok úgy és amikor ez kívánatos. A találmány szerint előállított új vegyületek közül az alábbiak farmakológiai hatását közelebbről is megvizsgáltuk: A= 1 l-dezoxi-16-fenoxi-tetranorprosztaglandin F^ és enantiomerje 1 : 1 arányú keveréke; B= 1 l-dezoxi-16- (4-klórfenoxi) -tetranorprosztaglandin F ! a és enantiomerje 1 : 1 arányú keveréke; C= 1 l-dezoxi-16- (3-klórfenoxi) -tetranorprosztaglandin F ! a és enantiomerje 1 : 1 arányú keveréke; D= 1 l-dezoxi-16- (2-metilfenoxi) -tetranorprosztaglandin F, a és enantiomerje 1 : 1 arányú keveréke. A vizsgálatok során egyrészt meghatároztuk azt a szubkután adagot (mg/kg testsúlyban), amely hörcsögök 50 %-ánál luteolizist vált ki (I), másrészt a vegyületek hatását patkányok méhére kifejtett összehúzó hatás alapján a természetes prosztaglandin F2a-val hasonlítottuk össze (II). Vegyület (I)_______(II) A 0,14 1 B 1.6 0.1 C 2,0 • 0.37 D 1,3 0.06 A következő példa szemlélteti a gyógyszerkészítmény előállítását: 300 mg 7- [2-hidroxi-5- (3-hidroxi-5-fenil-pent-l-enil) -ciklopentil] -heptánsavat (la komponens) 1 ml etanolban oldunk, és a kapott oldatot 50 mg nátrium-karbonátot tartalmazó 12 ml vizes oldathoz adjuk. Az oldat végső térfogatát ezután 2 ml vizes nátrium-klorid-oldat (0,9 súly/térf.%) hozzáadásával 15 ml-re beállítjuk. Az oldatot ezután baktériumszűrőn átengedve sterilizáljuk. 1,5 ml-es részletekben 5 ml-es ampullákba töltjük, mely ampullánként 30 mg heptánsav-származékot tartalmaz (nátriumsó formájában). Az ampullák tartalmát lioflizáljuk és az ampullákat lezárjuk. Az ampullák tartalmát megfelelő térfogatra, például 2 ml steril vízzel vagy fiziológiai sóoldattal kiegészítjük, így injekciós adagolásra kész oldatot kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű új ciklopentán-származékok előállítására - ebben a képletben R2 adott esetben legalább egy halogénatommal, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos aíkil-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
