173242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin-analódok előállítására
7 173242 8 ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő. A találmány felöleli az 1 általános képletu uj cilopentánszármazékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is. Ezek a készítmények legalább egy hatóanyagot tartalmaznak gyógyászati hordozó- vagy hígitóanyaggal együtt. A gyógyászati gyakorlatban a készítmények általában peroroálisan, rektálisan, vaginálisan vagy parenteráíisan alkalmazhatók. A perorális beadásra alkalmas szilárd készítmények tabletták, pirulák, diszpergálható porok vagy granulátumok lehetnek. A perorális beadásra alkalmas folyékony készítmények gyógyászatilag elfogadható emulziók, szuszpenziók, oldatok, szirupok és elixirek lehetnek. A perorális beadásra alkalmas készítmények kapszulák is lehetnek, amelyek abszorbeálódó anyagból, például zselatinból készülnek. A vaginális beadásra alkalmas szilárd készítmények pesszáriumok lehetnek, míg a rektális felhasználáshoz kúpok alkalmazhatók. A parenterális beadásra alkalmas készítmények steril vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A találmány szerinti vegyületek perorálisan is beadhatók minden olyan ismert módszerrel, amely alkalmas rendes körülmények között nem gázállapotú gyógyszerek belélegeztetésére. Például a hatóanyagnak alkalmas gyógyászatilag elfogadható oldószerrel, például vízzel készült oldatát mechnaikus porlasztóval, például Wright-féle porlasztóval porlaszthatjuk és az így kapott permet finoman eloszlatott folyékony részecskéket tartalmaz, amelyek belélegezhetők. A hatóanyagok perorálisan olyan permet alakjában is beadhatók, amelyek gázzal töltött tartályban vannak. A hatóanyagok beadásának módszerei jól ismertek, és a hordozóanyagok minőségét az orvos, gyógyszerész vagy állatorvos határozhatja meg a kívánt hatástól a beteg korától, nemétől, állapotától és nagyságától függően, és állatorvosi felhasználásnál az állat fajától, valamint a hatóanyag fizikai tulajdonságaitól függően. A készítmények a szokásos folyékony vagy szilárd hígító anyagokat, nedvesítőszereket, tartósítószereket, ízesítő- és .színezőanyagokat is tartalmazhatják. A készítményekben a hatóanyag mennyisége változhat, de feltétel az, hogy olyan arányban legyen, amely alkalmas a kívánt gyógyászati hatás kiváltására. Természetesen egyidőben többféle készítmény is alkalmazható. Általában a készítmények legalább 0,025 s% hatóanyagot tartalmaznak injekciós beadás esetén és perorális beadás esetén a hatóanyagtartalom legalább 0,ls7f. Az alkalmazott adag a kívánt gyógyászati hatástól, a beadás módjától és a kezelés időtartamától függ. Felnőtteknél az egyszeri adag általában 0,02 - 2,0 mg aeroszol esetén, 0,0002 - 2,0 mg/kg/ testsúly intravénás beadás esetén és 0.001-1,0 mg/kg testsúly perorális beadás esetén. Szükség szerint ezek az adagok többször is beadhatók. A következő példa egy találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítását szemlélteti. Példa 300 mg 7-[5- (3-hidroxi-4-fenoxibut-l-enil) -2-oxociklopentií] -heptánsavat feloldunk 1 ml etanolban és 4 az oldatot hozzáadjuk 12 ml, 50 mg nétriumkarbonátot tartalmazó vizes oldathoz. Ezután hozzáadunk 2 ml 0,9 %-os nátriumklorid-oldatot. A kapott 15 ml oldatot baktériumszűrőn sterilizáljuk, majd 1,5 ml-es részletekben 5 ml-es ampullákba töltjük. Egy ampulla 30 mg heptánsavszármazékot tartalmaz nátriumsó alakjában. Az ampullák tartalmát fagyasztva szárítjuk, majd lezárjuk. Az ampullák tartalmát steril vízzel vagy fiziológiás sóoldattal alkalmas térfogatúra, például 2 ml-re hígítva injekciós beadásra kész oldatot kapunk. A következő vegyületek farmakológiai hatását közelebbről is megvizsgáltuk: A ll-dezoxi-16-fenoxi-tetranorprosztaglandin E] és enantiomerje 1:1 arányú elegye, B 15 -epi-11 -dezoxí-16-fenoxi-tetranorprosztaglandin E! és enantiomerje 1:1 arányú elegye, C ll-dezoxi-16- (4-propoxi-fenoxi) -tetranorprosztaglandinEi és enantiomerje 1:1 arányú elegye, D ll-dezoxi-16- (4-klór-fenoxi) -tetranorprosztaglandin Ej és enantiomerje 1:1 arányú elegye, E 15-epi-ll-dezoxi-16- (4-klór-fenoxi) -tetranorprosztaglandin Ei és enantiomerje 1:1 arányú elegye, F 15-epi-ll-dezoxi-16- (2-metil-fenoxi) -tetranorprosztaglandin Ei és enantiomerje 1:1 arányú elegye, G 11 -dezoxi-16-fenoxi-tetranorprosztaglandin E i - -metilészter és enantiomerje 1:1 arányú elegye, H 15-epi-l l-dezoxi-16-fenoxi-tetranorprosztaglandin E]-metilészter és enantiomerje 1:1 arányú elegye. A vizsgálatokat patkányokkal végeztük. Az alábbi táblázat 1 oszlopában a vizsgált vegyületnek azt a perorális adagját adjuk meg /ag/kg testsúly mennyiségben, amely az intravénásán beadott pentagasztrinnal kiváltott gyomorsav-kiválasztást 50 %-kal csökkenti. A táblázat II oszlopában a vizsgált vegyületnek azt a perorális adagját adjuk meg, jug/kg testsúly mennyiségben, amely a szubkután beadott indometacinnal kiváltott gyomorfekély 50 %-át csökkenti a csak indometacinnal kezelt kontroli-csoporthoz képest. Vegyület___________I_______H________________ A 4 10 B 42-15 C - -100 D 4,4 - 10 E 162 < 1 F - -100 G < 1 H - 10 A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa (a)7-[5- (3-Oxoalk-l-enil) -2-oxo-ciklopentil] -heptánsavak 1,0 g 7-[l,4-dioxa-7- (3-oxo-5-fenilpent-l-enil) -spiro-[4,4] non-6-il]-heptánsav [készül az 1. példa (b) pontja szerint] és 20 ml 2 n sósav keverékét 2 óra hosszat 60—65°-on keverjük, majd dietiléterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk, majd a kapott vizes kivonatot 2 n sósavval 1 pH-értékre savanyítjuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
