173239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidroergozin előállítására
5 173239 c) 0,02 mg/kg dózisban a dihidroergozin-metánszulfonát körülbelül 20 %-kal csökkenti az angiotenzin intravénás beadagolása következtében létrejött vérnyomásfokozó reakciót, és 50 %-kal csökkenti nagyobb dózis, azaz 0,05 0,15 mg/kg i.v. alkalmazása esetén. 5 d) Az izolált vas deferensre gyakorolt antiadrenalin hatást G.D.H. Leach J. Pharmacol. 8, 501 (1956) módszere alapján vizsgáltuk. A dihidroergozin-metánszulfonát meggátolta az adrenalin -és a noradrenalin által kiváltott összehúzódásokat. Az antagonizmus fokát H.O. Schild, Brit. J. Pharmacol. 2, 189 (1947) pA2 értéke 7,84 és ha az agonista noradrenalin akkor ez az érték 8,79. Ez azt jelenti, hogy dihidroergozin-metánszulfonát, mint antagonista jelenlétében 9,3xl0-9 g/ml, vagy l,0xl0-9 g/ml koncentrációban 15 kétszer annyi agonista (adrenalin vagy noradrenalin) jelenléte szükséges azonos rakció előidézéséhez ugyanazon szerven, mint az antagonista távollétében. Néhány más anyarozs-alkaloiddal összehasonlított eredményeket a következő táblázat tartalmazza: 20 Antagonista Agonista pA2 dihidroergotoxin-metánszulfonát adrenalin 7,82 noradrenalin 8,47 jc dihidroergokrisztin-metánszulfonát adrenalin 7,42 noradrenalin 8,56 dihidroergozin-metánszulfonát adrenalin 7,84 ______ noradrenalin 8,79 5. Antiszerotonin hatás a) Ezt a hatást patkány izolált méhén végeztük De Jalon, Bajo és De Jalon módszere szerint [Pharmacoter. Act. 3,313 (1945)]. A dihidroergozin-metánszulfonát meggátolta a szero- _ tonin által okozott összehúzódásokat. Az antagonizmus fokát a pA2 értékek H.O.Schild meghatározási módszerével határoztuk meg. [Brit. J. Pharmacol. 2, 189 (1947)]. Ha az agonista szerotonin, akkor a pA2 érték=8,62. Ez azt jelenti, hogy l,6xl0~9 g/ml dihidroergozin-metánszulfonát, mint antagonista jelenlétében kétszer annyi mennyiségű szerotoninra volt szükség a szerv azonos reakciójának kiváltásához, mint amikor az antagonista nem volt jelen. b) 0,1 mg/kg dózisban intravénásán adagolva tengeri malacon a dihidroergozin-metánszulfonát gátolta a 0,005-0,06 mg/kg dózisban intravénásán beadagolt szerotonin által kiváltott hörgőgörcsöt. Konzett és Rössler Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71 (1940) módszerét alkalmaztuk. c) A 2. pontban leírt módszerrel 0,15 mg/kg dózisban beadagolt dihidroergozin-metánszulfonáttal spinális patkányon a 0,07-0,15 mg/kg dózisban intravénásán beinjekciózott szerotoninnal kiváltott hipertenzív reakciót is gátoltuk. 55 6 A fent leírt farmakológiai tulajdonságok alapján azt mondhatjuk, hogy a dihidroergozin egyrészt a-adrenerg receptorokon katecholaminokra antagonistaként hat. D-receptorokon szerotoninra antagonistaként és magas vérnyomást csökkentő anyagként hat és a szívre pozitív inotrop hatást gyakorol. Ezen tulajdonságok alapján a dihidroergozint artériális magas vérnyomás, perifériális érbetegség, a vérkeringés zavarai, szivaritmiák és migrén kezelésére használhatjuk. A 9,10-dihidroergozint fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói formájában alkalmazhatjuk enterális és parenterális adagolás útján. A gyógyszerkészítmények előállításánál szervetlen és szerves segédanyagok adhatók a hatóanyaghoz. Tabletta és drazsé előállítása esetén adhatunk hozzá laktózt, keményítőt, talkumot, sztearinsavat stb. Oldatok és emulziók előállításához alkalmazhatunk vizet, alkoholt, glicerint, növényi olajokat stb. Kúpok készítéséhez alkalmas adalékanyagok a természetes olajok, szilárd olajok és a viaszok. A készítmények tartalmazhatnak megfelelő konzerválószert, stabilizálószert, oldószert, nedvesítőszert, színező és édesítő anyagot. A 9,10-dihidroergozin fiziológiailag elfogadható sóit 0,3—10 mg/70 kg napi mennyiségben alkalmazzuk. A találmány részleteit a következő példákkal szemléltetjük: 1. példa Kettős falú és keverővei ellátott 800 ml-es sötét reaktorban 6,90 gergozint 120 ml abszolút dimetilformamidban oldunk fel. A készüléket jól átöblítjük nitrogénnel, majd 1,32 g 10 %-os palládium/aktív szén katalizátor 20 ml abszolút dimetilformamiddal képezett szuszpenzióját adjuk hozzá. Az oldatot 30 C-ra melegítjük és a nitrogént hidrogénnel helyettesítjük. A hidrogénezést intenzív keverés közben végezzük és 30 perc alatt megy végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert 45 °C-on vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot forró etilacetátból átkristályosítjuk, a kristályokat leszűrjük és vákuumban szárítjuk, és így 6,51 g 9,10-dihidroergozint kapunk. Op.: 195-199 °C és fajlagos optikai forgató képessége [of20 = -48° (c = 0,5 piridinben). SZABADALMI IGÉNYPONT: Eljárás 9,10-dihidroergozin előállítására ergozin katalitikus hidrogénezésével atmoszferikus nyomáson keverés közben sötétben 25—40°C-on, azzal jellemezve, hogy az ergozin katalitikus hidrogénezését vízmentes dimetilformamidban 10 %-os palládium) aktív szén katalizátor jelenlétében végezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 790164, OTH, Budapest
