173223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-oxo-17-oxa-prosztánsav-származékok előállítására
173223 4-16,16-dimetil-9-oxo-17-oxa-5-cisz,13-transz-prosztadiénsav. A (II) általános képletű új 17-oxa-prosztánsav-származékokat önmagában ismert és az analóg vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő úgy, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet - ahol Rs R6 és R7 jelentése a fenti és R8 tetrahidropiran-2-il-csoportot jelent — savas körülmények között (például vizes ecetsavval) hidrolizálunk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlaton feltüntetett módon állíthatjuk elő. A szintézis első lépésében egy ismert, (V) általános képletű aldehidet, ahol Ac acetil- vagy 4-fenil-benzoil-csoportot jelent, bázis jelenlétében valamely (CH30)2P0-CH2C0-CRsRs0R7 általános képletű foszfonáttal vagy valamely Ph3 P=CHCO-CRsR-OR7 általános képletű foszforánnal reagáltatunk, ahol Rs, R6 és R7 jelentése a fenti. Az így kapott (VI) általános képletű enont — ahol Ac, R5, R" és R7 jelentése a fenti - alumínium-tri-izopropiláttal vagy di-izoborniloxi-alumínium-izopropiláttal redukáljuk, majd a kapott (VII) általános képletű enon - ahol Ac, Rs, R6 és R7 jelentése a fenti — acil-védőcsoportját metanolos közegben káliumkarbonáttal lehasítjuk. Az így kapott (VIII) általános képletű dióit - ahol Rs, R6 és R7 jelentése a fenti - a megfelelő (IX) általános képletű bisz(tetrahidropiran-2-il)-éterré alakítjuk, e vegyület lakton-csoportját di-izobutil-alumínium-hidriddel laktol-csoporttá redukáljuk, majd a kapott (X) általános képletű laktolt - ahol R5, R6 és R7 jelentése a fenti és THP tetrahidropiran-2-il-csoportot jelent - erős bázis jelenlétében (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromiddal reagáltatjuk. Az így kapott (XI) általános képletű vegyületet - ahol Rs, R6, R7 és THP jelentése a fenti - Jones-reagenssel oxidálva alakítjuk olyan (III) általános képletű vegyületté,ahol Rs, R6, R' jelentése a fenti, és R8 tetrahidropiraniloxi-csoportot jelent. Az optikaüag aktív (II) általános képletű vegyületet a racém végtermékek rezolválásán kívül úgy is előállíthatjuk, hogy az (A) reakcióvázlaton ismertetett szintézisben valamely ismert, optikailag aktív (V) általános képletű aldehidből indulunk ki. Miként korábban már közöltük, a találmány szerint előállított új vegyületek melegvérűeken gyomorsavszekréciót gátló hatást fejtenek ki, és e tekintetben lényegesen hatásosabbak a 16-os helyzetben alkil-csoportokat nem tartalmazó származékoknál. így például a 20 - etil -lla,15a-dihidroxi-16,16-dimetil-9-oxo-17-oxa-5-cisz, 13-transz-prosztadiénsav 1,0 Mg/kg/perc dózisban adagolva pedig körülbelül 35-40%-os, 2,0 Mg/kg/perc dózisban adagolva pedig körülbelül 80%-os gyomorsavtermelés-csökkenést idéz elő (a kísérleteket standard körülmények között, kutyákon végeztük; az állatok gyomornedvéből Heidenhain-tömlővel vagy gyomorszondával mintát vettünk, és titrálással meghatároztuk a savtartalmat), míg ugyanebben a kísérletben a 16-os helyzetben metil-csoportokat nem tartalmazó vegyület lényegében hatástalannak bizonyult. Az 1,0 Mg/kg/perc mennyiségű hatóanyaggal kezelt kísérleti állatokon nem észleltünk toxikus tüneteket. A találmány szerint előállított 17-oxa-prosztánsavszármazékokat a prosztaglandin E2-höz, illetve a 3 2 (15S)- vagy (15R)-15-metil prosztaglandin-E2-metilészterhez hasonlóan használhatjuk fel a gyomorsavtermelés csökkentésére. Az ismert hatóanyagok közül a prosztaglandin E2-t 2,5—4,0 mg-os, míg a (15S)- vagy (15 R)-15-metil-prosztaglandin-E2-metilésztert 100—200 Mg-os orális dózisban, vizes oldatban adagolják. Az utóbbi vegyület 2 héten át napi 4, egyenként 150 Mg-os orális dózisban, 20 ml vízzel készített oldat formájában adagolva elősegítette a gyomorfekély gyógyulását is. A (II) általános képletű új vegyületeket a humánvagy állatgyógyászatban alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve humánvagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerint előnyösen tablettás vagy kapszulás készítményeket, vagy lényegében vizes alapú steril oldatokat állítunk elő. Különösen előnyösnek bizonyultak a 25—150 Mg/ml, előnyösen 7 5—125 Mg/ml koncentrációjú, lényegében vizes alapú steril oldatok. A gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott Rf értékek szilikagél-vékonyrétegen meghatározott adatok. 1. példa 150 mg 16,16- dimetil- 9- oxo- 11a,15- bisz(tetrahidropiran- 2- il- oxi>17-oxa 20- etil- 5- cisz,13- transz-prosztadiénsav 3,75 ml 4:1 arányú ecetsav:víz eleggyel készített oldatához 1,5 ml tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet 4 órán át 45 °C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk. Maradékként C-15 epimerelegy formájában, 30%-os hozammal 16,16-dimetil-9- -oxo-11 a, 1 5-dihidroxi-l 7-oxa-20-etil-5-cisz,13- -transz-prosztadiénsavat kapunk. A terméket szilikagélen végzett vékonyrétegkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 3% ecetsavat tartalmazó etilacetátot használunk. A két epimer Rf-értéke rendre 0,5, illetve 0,6. A polárosabb C-15 epimer (azaz a 15a-vegyület) 9-metoxim-trisz-(trimetilszilil)-származékának tömegspektrumában 640,3859-nél [(M—CH3 )+ ] jele • nik meg csúcsérték; a C32H64N06Si3 képlet alapján számított érték 640,3885. A kündulási anyagként felhasznált bisz(tetrahidropiraniléter)-származékot a következőképpen állítjuk elő: 2,98 g dimetil-metilfoszfonát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készítet, -7 °C-os oldatához nitrogén-atmoszférában 16,8 ml 1,43 mólos hexánosn-butillítium-oldatot adunk. 10 perc elteltével az elegybe 2,4 g 2-metil-2-pentiloxi-propionsav-metilészter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át -78°-on keverjük. A reakcióelegyet 1 n sósavoldattal semlegesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 100 ml éter és 10 ml víz elegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Dimetil-3-metil-2-oxo-3-(pentiloxi)-butil-foszfonátot kapunk; Rf=0,6 (futtatószer: 10% metanolt tartalmazó etilacetát). 1,26 g dimetil-3-metil-2-oxo-2-(petniloxi)-butil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
