173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására
173216 10 ti 1-dibenzo [b/Jtiepin-10-il)-1 -piperazinil ]-etil} -2-oxazoUdinon-(S)-2-oxo-bornán-10-szulfonát, (1:2)], melyből a bázist vizes nátriumhidroxid-oldattal szabadítjuk fel. Az első kristályos generációt kb. 84%-os tisztaságban kapjuk, a racemátra számítva 23,3%-os kitermeléssel. Ktermelés: az elméleti érték 46,6%-a, [a]D =+9,5° (c=l%, kloroformban). 9 4. példa 20 g racém 3-{.2-[4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]-tiepin-1 O il)-1 -piperazinil]-etil} -2-oxazolidinon, 22,6 g (+)-kámfor-10-szulfonsav-rnonohidrát [(S)-2-oxo-bornán-10-szulfonsav-monohidrát, [a]546 = +28,0° (c=10%, vízben)] és 350 ml aceton elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, és kevés (+)-(S)-3-{2-[4-(8-fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l -pipe razinil]-etil} -2-oxazolidmon-di-(káinfor-l 0-szulfonsav)-sóval beoltjuk. A reakcióelegyet keverés közben 72 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kiváló csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. Tiszta fehér (+)-(S)-3-{. 2-[4-(8-fluor-10,1 l-dihidro-2-metil-- d i b e n z o [ b ,f ]tiepin -10-il)-1 -piperazinil] -eti|-2-oxazoüdinon-di(kámfor-10-szulfonsav)-sót f(+)-(S)-3- 2-[4- -(8-fluor-l 0,1 l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f Jtiepin-10-il)-1-piperazinil ]-etil -2-oxazolidinon-(S)-2-oxo--bornán-10-szulfonát (1:2)] kapunk. [a]D=+23,6° [a]364 -*78,2° (c=3%, dimetilformamidban). Op.:94 °C (bomlás). Az alacsony olvadáspont amorf-kristályos termékre vezethető vissza. A fenti eljárást 100 g racém 3--{2-[4-(8fluor-10,l 1-- di h i d r o - 2 - metil-dibenzo[b ,f jtiepin-10,il)-1 -piperazinil]-etil}-2-oxazolidinon és 113,2 g (+)-kámfor-10- -szulfonsav-monohidrát felhasználásával 300 ml acetonban megismételjük. A reakcióelegyet 72 óra helyett 24 órán át keverjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben és a vákuumszárítást hosszabb időn át folytatjuk. A (+)-(S)-3- {2-[4-(8-fluor-lQ,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f ] tie pin-10-il)-1-piperazinil ]-etil}-2-oxazolidinon-di-(kámfor-10-szulfonsav)-só t kapjuk. [a]D = +14,9° [a]364 =+104,0° (c=3,0%, kloroformban). Op.: 174-175 °C (acetonos átkristályosítás után). A kapott sót a bázis felszabadítása céljából 1. aktivitású bázikus alumíniumoxidon kromatografáljuk és 9:1 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk. Az eluált (+)-(S)-3-{2-(4<8-fIuor-10,11 -dfliidro-2-metíl-dibenzo[b/]tiepin-10-il)-l-piperazinil] -etil} -2- -oxazolidinont etanolból átkristályosítjuk. Az ily módon kapott gyakorlatilag 100%-os tisztaságú termék 170-170,5 °C-on olvad, [a]D=+13,6° [a]365 —182,0° (c=2,5%, kloroformban). Kitermelés: 35,2% (a racemátra számítva azaz az elméleti érték 60,4%-a). A megfelelő dimetánszulfonátot, illetve maleátot a kapott bázis metánszulfonsawal vagy maleinsawal történő kezelésével állítjuk elő. 5. példa 5,0 g racém-3- {2-[4-(8-fluor-10,l l-düiidio-2-metil-di b e n zo [b/]-tiepin-10/1)-1 -piperazinil ]-etil} -2-oxa-zolidinon-(+)-(R,R)-borkősav-sót [[ a]546 = +15,0° (c=10%, vízben), 1:1 mólarányban képezett só ] 500 ml acetonban oldunk és szobahőmérsékleten történő 24 órás keverés után szűrjük. A szűrőlepényt acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott termék a 3- { 2-[4-(R)-8-fluor-l 0,11 ,dihidro-2-metil-dibenzo [ b,f Jtiepin-10-il-( 1 -piperazinil)]-etil} -2-oxazolidinon-(R,R)-tart arát (1:1); [a]365 =+98,6° (c=2,0%, dimetilformamidban). Bomláspont: 172 °C. A bázist vizes nátriumhidroxid-oldattal szabadítjuk fel. Kristályos (R)-3- £2-[4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo [ b, f ] t i epin-10-ü)-1 -piperazinil ]-e til} - 2-oxazolidinont kapunk, [a]36S -+183,85° (c=0,5%, kloroformban). A termék tisztasága 99%, kitermelés: az elméleti érték 54,4%-a. 6. példa Racém-3- f2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dib e n z o [ b ,f ] -tiepin-10-il)-1 -piperazinil]-etil} -2-oxazolidinon (+)(-)S,S(-di-)0-p-toluoil/-borkősawal 1:1 mólarányban képezett sójából [a]546 = +165°, c=l%, etanolban) 4,22 g-ot 225 ml vízmentes metanolban feloldunk és szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sót Szűrjük, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. Tiszta (S)-3-f 2-[4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2- - me t i l-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-1 -piperazinil ]-etil} -2- -oxazolidinon-2,3-di-(0-p-toluoil)-(S,S)-tartarátot kapunk; [a]365 =+31,6° (c=2,00%, kloroformban). Kitermelés: az elméleti érték 81,8%-a. 7. példa Racém-3- £ 2-[-4-(8-fluor-l 0,11 -dündro-2-metil-dib e n z o [ b,f ]-tiepin-10-il)-1 -piperazinil]-etil} -2-oxazolidinon (+)-(S)-2,2’-(l,r-dinaftil)-foszforsawal 1:2 mólarányban képezett sójából ([ű]q = +617°, c=l ,0%, metanolban) 6,76 g-ot 1140 ml vízmentes etanolban feloldunk. Az enyhén világossárga oldatot előnyösen kevés 1:2 mólarányú 3-(2-(4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2- - m e t il - dib e nz o [ b, f ] t iepin-10-il)-1-piperazinol ]-etá- 2-oxazolidinon-(SK+)-4-hidroxi-dinafto[2,l -d:l ’,2’-f] [l,3,4]-dioxa-foszfepin-4-oxiddal beoltjuk. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és etanollal mossuk. Tiszta3- {2-[4-/(S)-8- -fl u or-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il/-1-piperazinil]- etil} -2-oxazolidinon-(S)-(+)-4-hidroxi-nafto[2,l -d:l ’,2’-f][l,3,2]dioxa-foszfepin-4-oxidot (1:2) kapunk, [aJo = +349,32°; [a]3 6 5 =+949,3° (c=2,0%, dimetilformamidban). Olvadáspont/bomláspont: 212 °C. Kitermdés: az elméleti érték 59,0%-a. 8. példa Racém-3- f2-[4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-diben zo {b ,f ]-tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil} -2-oxazolidinon (—HR)-2-oxo- 10-bornán-szulfonsawal 1:2 mólárányban képezett sójából [a]o 3 -20,2°, [a]54<s = —26,7° jc=5,40%, vízben) 4,52 g-ot 55 ml etanolban oldunk és 40 °C-on (R)-3-{2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidr o - 2+me ti 1 * di b e n z o[ b, f jtiepin-10-il)-1-piperazinil ]-etil} -2-oxazoIídinon-(R)-2-oxo-bomán-10-szul-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
