173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására
173216 6 nolban vagy etanolban) kevésbé oldódik és vízben viszonylag oldhatatlan. A (+)—(S)-3- 2-[4<8-fIuor-10,11 -dihidro-2-metil- di b e n z o [ b,f]tiepin-10--Ü)-1 -piperazinil J-etil} -2-oxazolidinon savaddíciós sói kristályos szilárd anyagok, melyek dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban és kis szénatomszámű alkanolokban (pl. metanolban vagy etanolban) és részben még a kloroformban, metilénkloridban és vízben is jól oldódnak, míg benzolban, éterben és petroléterben viszonylag oldhatatlanok. A (♦)—(S)-3- [ 2-[4-(8-fluor-lQ,l l-dihidro-2-metil- di b e nz o [ b ,f jtiepin-10-il)-1 -piperazinil ]-etil} -2-oxazolidinon toxicitása egéren LDso>8000 mg/kg p.o. (24 óra után) és 2100 mg/kg p.o. (10 nap után) és kataleptikus hatása patkányon EDS0 = 34 mg/kg i.p., ami csekély toxicitást és kismérvű kataleptikus mellékhatást jelent. A vegyületet erős neuroleptikus hatást (patkányok agyában a homovanillinsavtitert 100 mg/kg p.o. dózisban beadva 316%-kal és 25 rpg/kg p.o. orális dózisban 248%-kal növeli) és erős központi idegrendszer-csillapító hatást mutat (a forgórudas tesztben az állatok tartózkodási idejének 50%-os csökkentése ED50 = 2,6 mg/kg p.o. dózisban). A termék a Chlorpromazinéhoz (ismert neuroleptikus és központi idegrendszer-csillapítószer) hasonló hatásspektrummal rendelkezik. A hatékonyság és mellékhatások meghatározásához használt teszt-módszereket az alábbiakban röviden ismertetjük: Neuroleptikus hatás Homovanillinsav-meghatározása. Patkányokba leölésük előtt 2 órával a teszt-vegyületet befecskendezzük. A homovanillinsavat az agyhomogenizátum butilacetátos kezelése után kapott anyagból vizes oldattal extraháljuk, majd káliumferricianiddal fluoreszkáló dimerré oxidáljuk. A homovanillinsav megnövekedett koncentrációjából következtethetünk a teszt-vegyület neuroleptikus hatására, azaz a teszt-vegyület növeli a dopamin-forgalmat a bazális-gangliákban. A kezeletlen patkányok homovanillinsav-titerét önkényesen 100%-nak vesszük. Központi idegrendszer-csillapító hatás. Forgőrudas teszt. A forgórudas teszt során egereknek koordinált motorikus teljesítmény kifejtésére irányuló képességét vizsgáljuk. Az egereket a teszt-vegyület orális beadása után vízszintesen lassan forgó rúdra helyezzük és lemérjük azt az időt, mialatt leesnek a rúdról. EDso értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására a tartózkodási idő 50%-al csökken. Mellékhatások 1. Katalepszia-teszt. A kataleptikus hatás („viaszridegség” — azaz kényszer-testhelyzet abnormális hosszú ideig tartó megtartása) a központi idegrendszer-csillapító és neurolep5 tikus szereknél zavaró mellékhatásnak minősül és motorikus zavarokra utal. A teszt-vegyületet intraperitoneálisan adjuk be patkányoknak. Az állatokat akkor tekintjük kataleptikusnak,ha homolaterális végtagjaik legalább 10 másodpercig keresztezett helyzetben maradnak. A kataleptikus állatok számát 6 órán át 30 percenként feljegyezzük. EDS 0 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására az állatok 50%-a katalepsziát mutat. II. Toxicitás. 4—4 egérből álló csoportokat növekvő teszt-vegyület-dózisokkal orálisan kezelünk. A pusztulást 24 óra illetve 10 nap elteltével meghatározzuk és az állatok 50%-os túlélését eredményező dózist (LDso) kiszámítjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületet vagy sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális (pl. orális vagy parenterális) adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen mers gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, íalkumot, növényi olajokat, gumiarabicumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakjában formulázhatjuk. A készítmények adott esetben : sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma célszerűen kb. 1—200 mg. A célszerűen orális hatóanyag-dózis napi kb. 0,1 — 10 mg/kg. Parenterális adagolás esetén a napi hatóanyagdózis célszerűen kb. 0,01-1 mg/kg. A fenti dózisoknál azonban — az adott eset szükségletei és az orvos előírásai szerint — kisebb vagy nagyobb adagolást is alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa A racém 3-{2-[4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-dib e n z o[b ,f]tiepin-10-il)-1 -piperazinil ]-et il^ -2-oxazolidinonnak és (-)-di-)0-benzoil)-borkősav-monohidrátnak [(—)— (R,R)-2,3-dibenzoiloxi-borostyánkősav-monohidrát] 7,4 g 1:1 mólarányú sóját [[a]s46 1= -132 (c = 5%, etanolban)] 325 ml acetonban oldjuk és szobahőmérsékleten 36 órán át keveijük, majd szűrjük. A szürőlepényt acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. A bázist vizes nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk. Kristályos (+)—(S)-3- { 2-[4-(8-fluor-l 0,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]-tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil} -2-oxazolidinont kapunk. Az első kristály-generáció 80%-os tisztaságú és a kitermelés a betáplált racemátra számítva 35,2%. Ez az elméletileg lehetséges (+)—(S)-enantiomerre számítva 2x35,2 = 70,4%. (a]D = +8,0° (c = 3,0% kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
