173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

173216

Bejelentés napja: 1976. V. 20. (HO-1906)

Elsőbbsége: Svájc: 1975. VI. 6. (7353/75),

1976. III. 19. (3506/76)

Nemzetközi osztályozás: C 07 D 413/14 C07B 19/00

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

HIVATAL

Közzététel napja: 1978. IX. 28. Megjelent: 1980. VI. 30.

■ ; ? ■ ‘ í

Feltalálók: Szabadalmas:

Dr. Kybuiz Emilio vegyész, Reinach, F. Hoffmann-La Roche et Co-Aschwanden Werner vegyész-asszisztens AG., Basel, Svájc

Ettingen, Svájc

Eljárás dibenzo[b,f ]tiepin-származékok előállítására

1

Találmányunk tárgya eljárás optikailag aktív dibenzo[b, f]tiepin-szár mazékok előállítására. Találmányunk közelebbről a 3- {2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2- me til - di benzo[b,f jtiepin-10-il> 1 -piperazinil]-etil}-2-oxazolidínon (S)-konfigurációjú (+)-enantiomerjé- 5 nek előállítására vonatkozik.

Találmányunk értelmében az (I) képletű vegyidet (+>enantiomerje az a vegyidet, mely kloroformos oldatban a nátriumfényt (D-vonal, X= 589 m/u pozitív irányban forgatja el. Ez a (+)-enantiomer (S)-konfigu- 10 rációjú.

A megfelelő (-)-enantiomer az a vegyidet, mely kloroformos oldatban a nátriumfényt negatív irányban forgatja el. A(-)-enantiomer (R)-konfigurációjú.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új 15 (+)-(S)-enantiomer erős központi idegrendszer-nyugtató és neuroleptikus tulajdonságokkal rendelkezik.

Az enantiomer különös előnye a csekély toxicitás és a viszonylag kismérvű kataieptikus mellékhatás. E vegyületet pl. akut vagy toxikus skizofrénia kezelésére 20 és nyugtatószerként alkalmazhatjuk.

A találmányunk szerinti eljárással az (I) képletű (+)—(S)-enantiomert és sóit oly módon állíthatjuk élői hogy

a) racém 3-{2-[4-{8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil- 25 -di b enzo [ b,f jtiepin-1 Q-il)-1 -piperazinil]-etil} -2-oxazolidinont enantiomeijeire szétbontunk és a (+)—(S)-enantiomert izoláljuk; vagy

b) az l-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-inetil-dibenzo[b,f] tiepin-10-il>piperazin megfelelő enantiomerjét egy 30

173216

2

3 -(2-X-etü)-oxazolidinonnal reagáltatjuk (ahol X jelentése küépő csoport),

majd kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk.

Az eljárás a) változatánál kiindulási anyagként felhasznált racém-3-{ 2-[4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo[b ,f jtiepin-10-il)-1 -piperazin il ]-eti|-2-oxazolidinont pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy 3-[2-(l-piperazinil)-etU]-2-oxazolidinont iners szerves oldószerben (célszerűen egy klórozott szénhidrogénben pl. kloroformban vagy metüénkloridban) 10-klór-8-fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b Tltiepinnel reagáltaturic. A 3-{2-(l-piperaziniI-etii)-2-oxazoIidinont pl. N-benzil-piperazin és 3-(2-klór-etil)-oxazolidinon savmegkötőszer (pl. káliumkarbonát vagy trietüamin) jelenlétében végrehajtott kondenzációjával, majd az N-benzil-csőport hidrogenolitikus úton történő lehasításával állíthatjuk elő. A 10-kIór-8-fluor-10,1 l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin előállítását az 1. példában ismertetjük.

Eljárásunk a) változata szerint a racém 3- {2-[4- -(8-flu or-10,11 -dihidro--2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-1 -piperazinil ]-etil j -2--oxazolidinonnak optikai izomerekre történő szétválasztását optikailag aktív savakkal végezzük el. E célra pl. az alábbi savak alkalmazhatók: borkősav, almasav, mandulasav, di-(O-benzoil)-borkősav (2,3-dibenzoil-oxi-borostyánkősav), di-(0-toluoü)-borkősa,v, kámforsav, kámfor-10-szulfonsav (2-oxo-bornán-10-szulfonsav), 3-bróm-kámfor-8- (vagy -10)-szulfonsav [3-endo-bróm-2-oxo-bornán-8- -(vagy 10)-szulfonsav], diaceton-2-oxo-gulonsav (2,3;