173204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az Ó-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dometilamino-bután sósavas sói előállítására
173204 összefoglalva eljárásunk előnyeit, megállapíthatjuk, hogy ; 1. egyes lépései kitűnő hozamokat biztosítanak; 2. a köfülrnényes tisztítási lépések elhagyásával közvetlenül gyógyászati felhasználásra alkalmas terméket ad; 3. kiküszöböli robbanásveszélyes oldószerek, valamint költséges segédanyagok és berendezések használatát; 4. nagyméretű; ipari megvalósításra alkalmas. A találmány szerinti eljárás foganatosítására1 az alábbi kivitelfpéldákat adjuk még^ 5 Példa a-d-l.,2-difenil-2.-propionoxi-3-meül-4-dimetilamino-bután-hidrokloridelőállítása propiofenonból g) dl-i3-dimetilamino-a-metil-propiofenon 80,4 g = 79,1 ml (0,0 mól) propiofenont, 84,8 g (1,04 mól) dimetilaniin-klórhidrátot, 32,0 g (1,064 mól) paraformajdehidet, 120 ml 96%-os etanolt és 2 ml koncentrált sósavat mérve egy KPG-keverővel, yisszafolyató-hűtővel és belső hőmérővel felszerelt 500 ml-es 3-tubusos gömblombikba, keverés közben 9o-100 °G-os vízfürdőn forraljuk a reakcióelegyet 5 órán keresztül, ezalatt a szuszpenzióból alig opáíos pldat lesz, a belső hőmérséklet 85-89 "C között ingadozik- A visszafolyató-hűtőt ezután leszálló hűtőre cserélve üzemi vákuumban, mintegy 30 Hgmm-en alkoholmentesre bepároljuk a reakcióelegyet. A még meleg maradékot felpldjuk keverés közben 200 ml 20-25 °C-os csapvízben, az alig opálos-zavaros óidéhoz 4 g noritot keverünk a minimális olajos szennyeződés (propiofenon) eltávolítása céljából, és az aktívszenet 4 x 20 ml desztillált vízzel mossuk. Az éles, csaknem színtelen y ízes oldathoz külső vizes hűtés és keverés közben részletekben hozzáöntünk 112 g = 84 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldatot olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 30 °C fölé (10 perc), aminek hatására az olajos Mannichbázis kiválik. Ezután a bázist 1 x 120 és 2 x 90 ml benzollal extraháljuk, az egyesített benzolos fázisokat 5 g vízmentes nátriumszulfáttal víztelenítjük, szűrjük, 20 ml benzollal mossuk, majd vákuumban mintegy 30 Hgmm-en a benzolos oldatot súlyállandóságig, legfeljebb 60 °C-os 'V&fürdőt alkalmazva bepároljuk. Hozam; 105-112 g = 92-98%. Halványsárga híg olaj. no5 = 1,5150-1,5185 (irodalmi törésmutató vákuumfrakcionált termékre: 1,5162). 1H—NMR-spektrum alapján egységes anyag, sem az 1 mól propiofenon és 2-2 mól formaldehid, illetve dimetilamin reakciójával keletkező Mannich-bázis, sem más vegyidet nem szennyezi kimutatható mennyiségben-Analízise: Ci 2Hi -;NO (191,276) összegképletre: számított: C = 75,35%, H = 8,96%, N = 7,32%; mért: C = 75,3-76,0%, H = 8,7-9,3%, N = 7,2-7,7%. b) (-)-d-dimetilamino-a-metil-propiofenon-(+) - dibenzoü-tartarát-hemihidrát Keverővei, visszafolyató hűtővel és vízfürdővel felszerelt 10 1-es körtébe 82,8 g (0/124 mól) dl-0-dimetilanuno-a-metil-propiofenoni és 4 1 acetont mérünk, az oldatot: 50 belső hőmérsékletre melegítjük, és a fűtést megbüntetve - de az 53-55 °C-os vízfürdőt alatta hagyva — hozzászórunk keverés közben 160 g (0,424 mól) (^-dibenzoil-borkősav-hidrátot. Színtelen vagy gyengén sárgás éles oldatot kapunk, amelyből kapargatásra vagy beoltásra megindul a sókiválás, 1 1,5 óra múlva már sűrű kristálykása keletkezik, ekkor még mindig 40—45 °C a belső hőmérséklet. A keverést leállítva az, elegy et hagyjuk állni 24 órán át- Szűrjük, jól leszíyatjuk, 5x 100 mii acetonnal gondosan mossuk, gyakori porítgatás közben 40-50 °-on, 30- 50 Hgmm-en sulyálkndóságig szárítjuk: 105,2 g = 44,4% a nyeredék. Színtelen kristálypor. O.p.: 131—132 °C gyenge bomlás közben. [ajp5 = +54,7° (c = 1,. metanolban). Szűrlete a mosóaeetonnal egyesítve, legfeljebb 50 °C hőmérsékletű vízfürdőben 30 - 50 Hgmm-en 750 g-ra párolva: közben kristályosodik. Éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, másnap szűrjük, 4 x 20 ml acetonnal mossuk, szárítjuk: 23,6 g 13Q—131 °C-on gyengén bomló, +56,2°-ot forgató II. generációt kapunk (10%). Szűrletét a mosóaeetonnal egyesítve, ismét bepároljuk a fenti módon 190 -200 g-ra, a kristályosodás megindulása után hűtőszekrénybe helyezve, másnap szűrjük. 4x 20 ml acetonnal való mosás, szárítás után 62,5 g 122—124 °C-on gyengén bomló, +51,8°-ot forgató III. generációt nyerünk (26,2%). Szűrletét mosóaeetonnal együtt 70—80 g-ra pároljuk, éjjelen át hűtőszekrényben tartva, másnap szűrjük, 4 x15 ml acetonnal mossuk, szárítjuk, 34,7 g (14,6%) 122—124 °€-on bomló, +50,2°-ot forgató IV. generációt kapunk. Ily módon dolgozva egyesítve az I—IV generációt, összesen 226 g = (95%) „l-Mannich-bázis -(+)-dibenzoil-tartarátot” nyerünk, [a ]|>s= (+50)-(+60)° (c= 1, metanolban). O.p.: 113-134°C között (kristályvíztartalmától függően). Analízise: (C12Hj8NO) Ci8H13Os • 1/2 H20= 558,594: tartalom (perklórsavas titrálással): 97—101%. 6 ej a-d-4-dimetilamino-l ,2- difenil-3-metil-2-butanol - hidroklorid 1 literes rázótölcsérbe beszórunk 114,85 g (0,206 mól) (—)-/3-dimet ilamin o-a-metil-pro piofe non-(+)-dibenzoil-tartarát-hemihidrátot, ráöntünk 100 ml desztillált vizet, hozzáteszünk 20 g tört jeget és hozzáöntünk 25 ml koncentrált ammóniumhidroxidot, valamint 120 ml purum minőségű benzolt és a só eltűnéséig rázzuk. A vizes fázist kirázzuk még 2 x 30 ml benzollal, az egyesített benzolos oldatot mossuk 2 x 50 ml desztillált vízzel, 10 g vízmentes nátriumszulfáttal gondosan megszárítjuk, száraz szűrőn beleszűqük egy gömblombikba, a nátriumszulfátot és az edényt 5 x 5 ml benzollal mossuk, végül a nyert színtelen vagy gyengén sárgás oldatot 30-50 Hgmmen - a kapillárisra kalciumkloridos csövet téve a nedvesség kizárása céljából - legfeljebb 50 °C hőmérsékletű vízfürdő alkalmazásával 74-75 g-ra pároljuk. Ezt a mintegy 55%os vízmentes benzolos bázis-oldatot használjuk fel a Grignard-reakcióban. A fenti egyesített vizes oldatokból, amelyek (+)-di-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
