173197. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására 6-amino-penám-3-karbonsavból
3 173197 4 nam-3-karbonsavat acilezéssel és a kénatom oxidációjával ismert módon (II) általános képletű 7-(a-halogén-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav-(S)-szulfoxiddá, ahol X jelentése halogénatom, alakítjuk, majd a (II) általános képletű vegyületet legalább kétszeres moláris mennyiségű (III) képletű 3-trimetil-szilü-2- -oxazolidinonnal reagáltatjuk 60—120 °C hőmérsékleten egy hidroxilmentes szerves oldószerben, egy tercier szerves bázis (IV) általános képletű p-toluolszulfonátjának, ahol R rövidszénláncú alkil-, aril- vagy heterociklusos csoportot jelent, jelenlétében, a kapott (V) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése halogénatom, tiokarbamiddal reagáltatjuk, a kapott termék trimetilszilil-csoportjait hidrolízissel lehasítjuk, és a kapott (I) képletű 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat elkülönítjük a reakcióelegyből. A TMSO-val tercier bázisok jelenlétében acilezünk a 411 867 számú spanyol szabadalmi leírásban említettek szerint. Később azonban p-toluol-szulfonsavat adunk a reakcióelegyhez, hogy a bázis ne bontsa el a pszeudotiokarbamidot. Megfigyelésünk szerint a tozilátok megkönnyítik a tiazin-gyűrű kialakulásához vezető ciklizációt. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy 1 mól 6- (a-klór-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav-(S)-szulfoxidot (a szabad savat) legalább 2 mól TMSO-val melegítünk acetonitrilben kis mennyiségű, előnyösen 0,1 mólnál kevesebb trietilamin-tozilát jelenlétében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30—60 percig, azután 1 mól tercier bázis-tozilátot és 1—1,2 mól tiokarbamidot adunk a reakcióelegyhez. Más módon eljárva 1 mól tercier szerves bázist adunk 1 mól sav alakú (II) általános képletű vegyidet oldatához, amikoris a (II) általános képletű vegyidet sója képződik. Ezután legalább 2 mól TMSO-t adunk hozzá szobahőmérsékleten, keverés közben. 15—30 perc múlva felszabadul a bázis, amelyet vízmentes p-toluol-szulfonsav és tiokarbamid hozzáadásával semlegesítünk. A reakcióelegyet 60-120 percig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A 7-ADCÁ-t úgy különítjük el, hogy az oldatot betöményítjük, a maradékhoz vizet adunk, amikoris a szildészter hidrolízissel elbomlik. A kapott fenü-pszeudotiohidantoint kiszűrjük, és a szűrletből megsavanyítással kicsapjuk a 7- ADCÁ-t. A találmány szerinti eljárásban tozdátként a trietilamin, a dimetilanflin, a kinolin és a pikolinok p-toluol-szulfonátját, hidroxümentes oldószerként pedig előnyösen benzolt, toluolt, kloroformot, dimetilformamidot, dimetilacetamidot, 1,2-dimetoxietánt, acetonitrilt vagy dimetüacetamidot vagy ezek más oldószerekkel alkotott keverékeit használjuk. A feltételezett a-pszeudokarbamido-6-fenilacetamidopenam-3-karbonsav-(S)-szulfoxidot és 7-(a- p s z e u d otiokarbamido-fenilacetamido)-3-metil-cef-3- -em-4-karbonsavat nem sikerült elkülöníteni. A 7- -ADCÁ-vá való átalakulás sebessége ugyanis jóval nagyobb, mint az intermíedier felhalmozódásának sebessége. Megfigyeltük, hogy a 7-(a-klór-fenilacetamido)-3-metü-cef-3-em-4-karbonsav-szilüészter tiokarbamiddal való reakciója során az intermedier jelenlétét nem lehet kimutatni, hanem a 7-ADCÁ-t különítjük el, továbbá hogy a konverzió vagy dezacilezés sebessége megnövekszik, ha az amid nitrogénjét 2 előzetesen szüüezzük, vagyis 1 mól (II) általános képletű vegyületet 2 mól TMSO-val szdilezünk. Hasonló eredményeket kaptunk akkor is, ha a-klór-fenüecetsav helyett a-brómfenilecetsavat használtunk a 6-APA acilezéséhez. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 40,67 g (0,1 mól) 6-(a-klór-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav-(S)-szulfoxid-nátriumsó oldatának pH-ját 2-re állítjuk be, és az oldatot metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 250 ml acetonitrilben oldjuk. Az előbbi oldathoz 38,2 ml (0,28 mól) 3-trimetilszilil-2-oxazolidinont (TMSO) és 8,468 g (0,02 mól) trietilamin-p-toluolszulfonátot adunk. 15 perc keverés után a reakcióelegyet felmelegítjük és 120 percig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezután 29,3 g (0,1 mól) dimetilanilin-p-toluolszulfonátot és 9,13 g (0,12 mól) tiokarbamidot adunk a reakcióelegyhez, és a melegítést további 60 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékhoz 100 ml vizet adunk. Az oldat pH-ját 8,5-re állítjuk be metilénklorid jelenlétében, a fenü-pszeudotiohidantoint kiszűrjük. A vizes fázis pH-ját 4,2-re állítjuk be, és a kivált terméket kiszűrjük. 14,9 g (70%) 7 ADCÁ-t kapunk, amelyet az IR-spektrum alapján azonosítunk. A termék 232-242 °C-on olvad bomlás közben. ah0- 105,0° (c = 1%, 0,5 n HC1). 2. példa 38,87 g (0,1 mól) 7-(a-klór-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó vizes oldatának pH-ját 1,5-re állítjuk be, és az oldatot 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az oldatot megszárítjuk és 18,4 ml (0,12 mól) TMSO-t és 1,4 ml (0,01 mól) trietilamint adunk hozzá, miközben szobahőmérsékleten keverjük 15 percig. Ezután 150 ml dimetilacetamidot és 9,13 g tiokarbamidot adunk a reakcióelegyhez, amelyet azután 60 percig melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá és sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot szüljük, a szerves fázist kiöntjük, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist az 1. példa szerinti módon dolgozzuk fel. A csapadékot szüljük, vízzel, majd acetonnal mossuk és megszárítjuk. 16 g (75%) 7-ADCÁ-t kapunk, amely 230—242 °C-on olvad bomlás közben. a?>0 = +104,8 (0,5 n HC1). 3. példa Megismételjük az 1. példa szerinti eljárást azzal a különbséggel, hogy az a-klór-fenÜacetamido-penam-3- -karbonsav származék helyett 45,0 g (0,1 mól) 6-(a-b r ó m-fe nilacetamido)-penam-3-karbonsav-(S)-szulf-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
