173193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
7 173193 8 órán át keverjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot híg sósavval, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó sárga oíajat (1,0996 g) elporítjuk és dietiléter-n-hexán elegyből átkristályosítjuk. Színtelen lemezek alakjában 0,7311 g 2-metil-4-(2-klór-fenil)-6-(5-etoxikarbonil-valeril)-oximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. Op.: 91—92 °C. 4. példa 2,0 g Nátrium-3-(N-metil-N-benzilamino)-propionát és 40 ml dietiléter elegyéhez keverés és jéghűtés közben 10 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék 3-(N-metil-N-benzilamino)-propionilkloridot tartalmaz. A nyers szilárd anyag 5 ml metilénkloriddal képezett szuszpenzióját 0,76 g 2-metil-4-(2-klór-fenil)-6-hidroxime t i 1 -1,4-dihidro-piridin-3,5 -dikarbonsav-dietil-észter és 5 ml piridin oldatához adjuk keverés és jéghűtés közben. A reakcióelegyet egy órán át jéghűtés közben keverjük, majd vákuumban bepárcljuk és a maradékhoz vizet adunk. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat (1,55 g) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 2 :1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az olajos terméket egy éjjelen át állni hagyjuk, a kapott kristályokat n-hexánnal mossuk és dietiléter-hexán elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-metil-4-(2-klórfenil)- 6-[3-(N-metil-N-benzilamino)-propioniloxi]-metil-l,4-dihidro-pir idin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter 86-87 °C-on olvad. 5. példa 2,35 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-6-hidroximetil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és 30 ml piridin elegyéhez 942 mg acetilklorid és 5 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük keverés és jéghűtés közben 7 perc alatt. A reakcióelegyet 70 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A piridint vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz etilacetátot adunk. Az elegyet vízzel kétszer mossuk, sósavval pH=4 értékre savanyítjuk, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot dietiléter és kevés n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott nyers kristályokat (2,5 g) n-hexánnal mossuk és dietiléterből átkristályosítjuk. Tiszta kristályok alakjában 1,78 g 2-metíl-4-(2-nitro-fenil)-6-aceto xi metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. Op.: 89-90 °C. 6. példa 1,95 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-6-hidroximetil-l ,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és 25 ml vízmentes piridin oldatához 785 mg acetilklorid és 5 4 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük jéghűtés és keverés közben 10 perc alatt. A reakcióelegyet 50 percen át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az extraktumot vízzel ötször, majd vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó vörös olajat (2,47 g) dietiléterből kristályosítjuk, majd a kristályokat n-hexánnal mossuk, szüljük (2 g), dietiléterben oldjuk és az elegyet szilikagélen átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kristályos maradékot dietiléter és n-hexán elegyből átkristályosítjuk. 1,45 g tiszta kristályos 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-6-acetoximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. Op.: 133—135 °C. 7. példa 630 mg 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -h i dr o x i metil-1,4-dihidro-3-karbonsav- [ 2-(N-metil-N-benzilamino)-etil]-észter és 10 ml piridin elegy éhez 146 mg acetilklorid és 3 ml metilénklorid oldatát adjuk keverés és jéghűtés közben. A reakcióelegyet további 2 órán át 50-60 °C-on keverjük, a piridint eltávolítjuk, a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, majd a vizes fázis pH-ját 4-re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot (800 mg) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 2 :1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 620 mg 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil- 6-acetoximetil-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N-metil-N-benzilamino)-etil]-észtert kapunk. I. R. spektrum (film) 7 (cm-i) 3370, 1747, 1690, 1650, 1615, 1530, 1480,1350,1210,1100,1045, 740, 700. N. M. R. spektrum (5: CDC13 + D2 O) ppm: 1.18 (3H, t, J=7 Hz), 2.18 (6H, s), 2.36 (3H, s) 2.6 (2H, t, J=6 Hz), 3.5 (2H, s), 4.06 (2H, q, J=7 Hz), 4.15 (2H, t, J=6 Hz), 5.13 (1H, s), 5.31 (2H, s), 6.7 (1H, m), 7.23-8.08 (OH, m). Az ily módon kapott olajat (580 mg) dietiléterben oldjuk és az oldathoz részletekben dietiléteres maleinsav-oldatot adunk. A kiváló olajat dietilacetáttal dekantálás közben kétszer mossuk és n-hexánban elporítjuk. 405 mg poralakú 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-acetoximetil-l,4-dihidro-piridin-3- -karbonsav-[2-(N - metil-N-benzilamino)-etil ]-észter-maleátot kapunk. Op.: 58—65 °C. 8. példa 1,95 g 2-meti]-4-(2-nitro-fenil)-6-hidroximetil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és 25 ml piridin oldatához 5—6 °C-on keverés közben 5 perc alatt 2,0 g benzoilklorid és 5 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 percen át a fenti hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten és ezt követően 1,5 órán át 50 °C-on keverjük. A reakció lejátszódása után a piridint ledesztilláljuk és a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, híg sósavval kétszer, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
