173193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
173193 4 R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Rs jelentése hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport) valamely (III) általános képletű acilezőszerrel [mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport, mely adott esetben egy karboxil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, N-(kis szénatomszámú)-alkil- N-fenil-(kis szénatomszáműj-alkilamino- vagy halogén-fenoxi-csoporttal helyettesítve leheti vagy benzoil-csoport] vagy reakcióképes származékával - előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével, aktív amidjával, azidjával vagy reakcióképes észterével — reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiig alkalmas sójává alakítjuk. R jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkanoilcsoport, mely adott esetben karboxil-, észterezett karboxil-, N- vagy N,N-di-helyettesített amino- vagy ariloxi-csoporttal helyettesítve lehet. R továbbá előnyösen benzoil-csoportot képviselhet. (III) általános képletű acilezőszerként előnyösen az alábbi vegyületek alkalmazhatók: kis szénatomszámú alkánkarbonsavak (pl. hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav); karboxi-(kis szénatomszámú)-alkánkarbonsavak (pl. két- vagy több-bázisú karbonsavak, mint pl. malonsav, borostyánkősav, adipinsav, glutársav, pimerinsav vagy szuberinsav), észterezett karboxil-csoporttal helyettesített (kis szénatomszámú)-alkánkarbonsavak (pl. a fenti két- vagy több-bázisú karbonsavak félészterei, mint pl. kis szénatomszámú alkil-félészterei pl. metil-, etil- vagy propilészterei); N- vagy N,N-dihelyettesített amino-(kis szénatomszámú)-alkánkarbonsavak (pl. N- vagy N,N-di-(kis szénatomszámú>alkilamino-(kis szénatom számú)-alkánkarbonsavak, mint pl. N-metil (vagy N,N-dimetil)-amino-ecetsav, 1- (vagy 2[N-etil (vagy N,N-dietil)-amino]-propionsav vagy 1- (vagy 2)-(N-metil-N-etilamino)-propionsav vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-aril-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkánkarbonsavak, mint pl. 1- (vagy 2)-(N-metil-N-benzilamino)-propionsav); ariloxi-(kis szénatomszámú)-alkánkarbonsavak (pl. fenoxiecetsav, toliloxiecetsav, 2- (vagy 3- vagy 4)-klór-fenoxi-ecetsav, 2- [2-(vagy 3- vagy 4)-klór-fenoxi]-propionsav, 2- (vagy 3- vagy 4)-nitro-fenoxiecetsav vagy 2- (vagy 3- vagy 4)-metoxi-fenoxi-ecetsav, aromás karbonsavak, pl. benzoesav, naftoesav, toluénsav stb. A (III) általános képletű vegyületeknek a karboxilcsoporton képezett reakcióképes származékaiként savhalogenideket (pl. savkloridokat), savanhidrideket, aktív amidokat, azidokat vagy reakcióképes észtereket (pl. metil-, etil-, cianometil-, p-nitro-fenil- vagy piranil-észtereket) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisok (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát) vagy szerves bázisok (pl. N-metil-piperidin, trietüamin, piridin, N-metil-morfolin vagy N,N-dimetil-anilin) alkalmazhatók. A reakciót szokásos oldószerekben (pl. piridinben, dioxánban, acetonban, kloroformban, metilénkloridban, tetrahidrofuránban, dimetilformamidban, benzolban vagy vízben) végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben 3 dolgozhatunk. A reakciót szükség esetén szokásos kondenzálószer (pl. foszforoxiklorid, tionilklorid, N,N’-diciklohexilkarbodiimid, N-ciklohexil-N’-morfolino-etilkarbodiimid, pentametilénketén-N-ciklohexil-imin, alkoxiacetilén, 2-etil-7-hidroxiizoxazoliumsó, 2-etil-5-(m-szulfofenil)-izoxazoliumhidroxid vagy 6-klór-l-toziloxi-benzotriazol) jelenlétében végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárással előállított reakciótermékeket a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk pl. megfelelő oldószerből vagy oldószer-elegyből történő átkristályosítással. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R3 és/vagy R4 és Rsf nem azonos jelentésű, az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű 4-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív alakban vagy racém keverékként lehetnek jelen. A legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek alakjában vagy azok keveréke formájában fordulhatnak elő. A diasztereomerek keverékét szokásos szétválasztási módszerekkel (pl. kromatografálás vagy frakcionált kristályosítás stb.) az egyes racém vegyületekre szétválaszthatjuk. A racemátokat önmagukban ismert módszerekkel" rezolválhatjuk (pl. a racém vegyületekből optikailag aktív savval — pl. borkősavval vagy kámforszulfonsawal képezett sópár frakcionált kristályosítása útján). A találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak és előállításuk oly módon történik, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a kapott (VI) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetjük alá, majd a képződő (VII) általános képletű vegyületet redukáljuk (mely képletekben Rí, R2, R3, R4 és R5 jelentése a korábbiakban megadott; RSa jelentése a geminális-di-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú )-alkil-csoport; Rsb jelentése oxo-csoportot tartalmazó kis szénatomszámú alkil-csoport). A (IV) és (V) általános képletű vegyületek részben ismertek. Az új (IV) és (V) általános képletű vegyületek előállítása pl. a következő módszerekkel történik: a (IV) általános képletű vegyületeket egy (VIII) és (IX) vegyület reakciójával, míg az (V) általános képletű vegyületeket egy (X) általános képletű vegyület ammóniával történő kezelésével állítjuk elő (mely képletekben Rí, R2, R3, R4a és R5a jelentése a korábbiakban megadott). A (VIII) általános képletű vegyületeket pl. az Organic Syntheses 24. kötet 75. oldal; J. Am. Chem. Soc. 73, 5240 és Organic Syntheses 25. kötet 55. oldal irodalmi helyeken ismertetett eljárással vagy más szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A (IX) és (X) általános képletű vegyületek előállítása az Agricultural and Biological Chemistry 25, 658. oldal irodalmi helyen leírt eljárással vagy szokásos módszerekkel történik. Az (I) általános képletű vegyületek értágító hatással rendelkeznek és a gyógyászatban magas vérnyomás, valamint kardiovaszkuláris betegségek (pl- koronáriaelégtelenség, angina pectoris és miokardiális infarktus) kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyságát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
