173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
17 173192 18 szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml metanolban melegítés közben oldjuk és a pH-t metanolos ammóniával 5-re állítjuk be. Az elegyet hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk, majd a kiváló kristályokat szüljük, metanollal mossuk és leszívatás sál szárítjuk. A kristályokat (1,93 g) melegítés közben 4 ml vízben oldjuk, 8 ml metanolt adunk hozzá és az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 0,98 g D-a-(3-mezilamino-fenil)-glicint kapunk. I. R. (Nujol) 7 cm-1: 3260, 1695, 1605, 1590, 1477, 1400, 1330, 1250, 1150, 973, 890, 790, 760. N. M. R. (D20 ♦ DC1) 6 ppm: 3.18 (3H, s), 5.38 (1H, s), 7.2—7.6 (4H, m). 12. példa A) 435 mg D-a-amino-a-(3-mezil-amino-fenil)-acetonitril-L(+)-tartarátot (1 mól ecetsavat tartalmaz) 1,5 ml tömény sósavban oldunk és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyből a sósavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 10 ml ioncserélő oszlopon megkötjük („Amberlite IR 120B” hT'tipus; gyártó cég: Rohm és Haas Co.), vízzel addig mossuk, míg semleges mosóvizeket kapunk. Ezután az oszlopra 7%-os vizes ammóniát csepegtetünk. Az eluátumokat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 220 mg kristályos D-a-(3-mezil-amino-fenil)-glicint kapunk. Op.: 207 °C (bomlás). [a]D = —100° (c=l, 1 n sósavban). B) 3,0 g fentiek szerint előállított D-a-(3-mezil-amino-fenil)-glicin és 60 ml vízmentes metanol jeges vízzel hűtött szuszpenzióját sósavgáz bevezetésével telítjük. A kapott elegyet 4—5 °C-on 40 órán át állni hagyjuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a kiváló csapadékot szüljük, vákuumban szárítjuk és acetonnal mossuk, majd ismét szárítjuk. 3,8 g D-a-(3- mezil-amino-fenil)-glicin-metilészter-hidrokloridot kapunk (0,5 mól acetont tartalmaz). N. M. R. (CD30D-D20) Ő ppm: 2.16 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.23 (1H, s), 7.16-7.5 (4H, m). 13. példa 1,3 g D-a-amino-a-(3-mezil-amino-fenil)-acetonitril- L(+)-tartarát (1 mól ecetsavat tartalmaz) és 10 ml tömény sósav oldatát szobahőmérsékleten 1,5 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és vákuumban szárítjuk. A kapott sárga viszkózus szilárd anyagot 10 ml acetonnal mossuk, majd szűrjük. Zöldesfehér por alakjában 580 mg D-a-(3-mezil-amino -fenil)-glicinamid-hidrokloridot kapunk. Op.: 236- 240 °C. I. R. (Nujol) 7 cm-1: 3450—3350, 3240, 3180 1695, 1605, 1590, 1150. 14. példa 10 ml, sósavval telített metanolos oldathoz 1 csepp vizet és 435 mg I>a-amino-a-(3-mezil-amino-fenil)acetonitril-L(+)-tartarátot (1 mól ecetsavat tartalmaz) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 20 ml vizet adunk és az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesítjük. A semlegesített oldatot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktot vákuumban bepároljuk. 230 mg D-a-(3-mezil-amino-fenil)-glicin-metilésztert kapunk. Op.: 101 — 153 °C. I. R. (Nujol) 7 cm- : 3370, 3300, 1740, 1605, 1590. A 15—29. példákban az (I) általános képletű vegyületek továbbalakítását mutatjuk be, mely nem képezi jelen találmányunk tárgyát. 15. példa 3820 mg 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav- 2,2,2-triklóretilészter-hidroklorid és 50 ml vízmentes metilénklorid szuszpenziójához jéghűtés és keverés közben 810 mg trietilamint és 245 mg N,N-dimetilanilint csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 3440 mg N-tercierbutoxikarbonil-2-(3-mezil-amino-fenil)-D-glicin, 1010 mg trietilamin és 4 csepp N,N-dimetil-benzilamin 50 ml vízmentes metilénkloriddal képezett elegyét csepegtetjük be és az elegyet száraz jeges-acetonos hűtés közben keverjük. 1085 mg klórhangyasavetilészter és 25 ml vízmentes metilénklorid oldatát csepegtetjük be 10 perc alatt —25 °C és — 30°C közötti hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Az elegyhez egy részletben —15 °C-on hozzáadjuk az előzőek szerint elkészített —15 °C-ra hűtött elegyét. A kapott elegyet 4 órán át —25 t és —30 °C közötti hőmérsékleten keverjük, vízzel, 3%-os sósavval, majd vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk és szárítjuk. A metilénkloridot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk. Az oldathoz étert adunk és a kiváló kristályokat szűijüV. 4195 mg 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklór-etilésztert kapunk. Op.: 204—205 °C (bomlás). A fentiek szerint előállított 7- [D- N- tercierbutoxikarbonil- 2- (3- mezil- amino- fenil)- glicinamido]- 3- metil- 3- cefém- 4- karbonsav- 2,2,2- triklóretilésztert 17 ml dimetilformamidban oldjuk. Az oldathoz jéghűtés és keverés közben 5,0 ml ecetsavat és 3985 mg cinkport adunk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyag leszűrése után a szűrletet 3 ml dimetilfomamiddal mossuk, a mosóvizeket és az előzőekben kapott szűrletet egyesítjük és jéghűtés közben 100 ml 5%-os sósavba öntjük. 50 ml vizet adunk hozzá és az elegyet háromszor 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízzel mossuk és háromszor 50 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist etilacetáttal visszaextraháljuk, az extraktot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd étert adunk hozzá. 2687 mg kristályos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 o
