173181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroxiimino-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11BH-benzo (A)-kinolizin-származékok előállítására
3 173181 4 reoizomereket tartalmazó elegyből indulunk ki, akkor a képződő 2-hidroxiimino-benzo[a]kinolizin és diasztereoizomerek elegye lesz. Ha a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául valamely (II) általános képletű a, b, c vagy d diasztereoizomert alkalmazunk, akkor a képződő (I) általános képletű reakciótermék is megfelelő a, b, c vagy d diasztereoizomert tartalmazza. Ugyancsak a találmány szerint, a (II) általános képletű 2-oxo-benzo[a]kinolizin és a hidroxilamin reakció ja epimerizálódással egybekötve is megvalósítható, bázis-katalizátor jelenlétében. Ha például b diasztereoizomer 2-oxo-benzo[a]kinolizint nátriumhidroxid jelenlétében reagáltatunk hidroxilaminnal, a képződő 2-hidroxiimino-benzo[a]kinolizin-vegyület b és c diasztereoizomerek keveréke lesz. Ha viszont az oximképzést sav-katalizátor jelenlétében végezzük, epimerizálódás csak igen kis mértékben játszódik le. Az egyes diasztereoizomereket analitikai célokra a legegyszerűbben vékonyréteg-kromatográfiás módszenei választhatjuk el egymástól. [A vékonyréteg-kromatográfíás vizsgálatokhoz pl. 10% bórsavat tartalmazó Kieselgel GF254 adszorbenst használhatunk, a futtatást pedig kloroform és metanol 9 :1 arányú elegyében végezhetjük. Az előhívás jódgőzzel vagy ultraibolyafény segítségével történhet. Valamennyi (I) általános képletű vegyidet esetében a legnagyobb retenciós faktorral az a diasztereoizomer rendelkezik, a b, c és d diasztereoizomerek retenciós faktora pedig ebben a sorrendben csökken.] A diasztereoizomerek elválasztása egyéb, önmagában ismert módszenei is történhet, pl. frakcionált kristályosítással, sóik frakcionált kristályosításával vagy szelektív extrakcióval. Az egyes diasztereoizomereket infravörös és proton-mágneses rezonancia-spektrumuk alapján azonosítottuk. Az a izomerek ugyanis a b és c izomerekkel ellentétben általában intenzív Bohlmann-sávokkal rendelkeznek az infravörös színképben [Chemische Berichte, 91, 2157 (1958)]. A proton-magmágneses rezonancia-spektrumban a 11b helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom jele sajátos szerkezetű: az a és b izomerek esetében kvartett, a c izomerek esetén pedig triplett formájában jelenik meg [J. Am. Chem. Soc. 86, 3364 (1964)]. Úgyszintén a találmány szerint, az egyes diasztereoizomerek könnyen szétválaszthatok optikaüag aktív komponenseikre önmagában ismert módon, rezolválással, például kámfor-10-szulfonsavval történő sóképzés útján. Közvetlenül optikailag aktív (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ha optikailag aktív (II) általános képletű vegyületből indulunk ki. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű, új benzo[a]kinolizin-származékok pszichoszedatív, antiarritmiás és analgetikus hatással rendelkeznek. Kiemelkedő pszichoszedatív hatású vegyület a 2-hidroxiimino-3,4-ciklohexano-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo[a]kinolizin b diasztereoizomer, amely 20 mg/kg s. c. és 50 mg/kg p. o. dózisokban patkányokon igen jelentősen és tartósan gátolja az amfetaminnal [a-metil-fenetil-amin] és kokainnal létrehozott hipermotilitást. Tekintettel arra, hogy az anyag patkányon mért s. c. toxicitása na2 gyobb, mint 500 mg/kg, p. o. toxicitása pedig nagyobb, mint 2000 mg/kg, a terápiás szélesség igen kedvezőnek tekinthető. Éber macskákon és kutyákon vizsgálva, hatása sokban hasonlít a szkopolamin hatásához. Ezért a fenti vegyület 100 mg/kg s. c. dózisának hatását összehasonlítottuk 150 mg/kg szkopolamin (s. c.) hatásával. Mindkét anyagnál a kezelt állatokon kezdetben azonos fokú és típusú hallucinációkkal járó nyugtalanság jelentkezett, majd fél óra elteltével mindkét állatcsoport bénult állapotba került, azzal a különbséggel, hogy a találmány szerinti vegyülettel kezelt állatokon a mozgásképtelenség komplettebb módon jelentkezett, mint a szkopolamin esetében. A szkopolaminnal kezelt állatok ugyanis felállítva álló testhelyzetben megmaradtak, míg a fenti vegyülettel kezelt állatok nem hozhatók álló helyzetbe, végtagjaik azonnal szétcsúsznak, de fejtartásuk megmarad. Fájdalmas ingerre erős nyávogással reagálnak, csípő anyag (kapszaicin [N-(4-hidroxi-3-metoxibenzil)-8- -metil-6-nonenamid]) szembe cseppentésével hosszantartó blefarospazmusz és nyávogás váltható ki. Lényeges különbség a szkopolamin és a fenti vegyület hatása között, hogy az utóbbi nem rendelkezik antikolinerg aktivitással, míg a szkopolaminnak igen erős atropinszerű hatása van. Lényeges különbség még, hogy a találmány szerinti fenti vegyület nem potenciálja a morfin fájdalomcsillapító hatását és nem potenciálja a hexobarbitállal [5-(l-ciklohexanil)-l,5- -dimetil-barbitursav] kiváltott narkózist sem. Az anyag éber kutyán 10 mg/kg s. c. dózisban feltűnő nyugodtságot, majd elalvást okoz. Ez azonban nem narkotikus hatás, a kutya táplálékot jelentő szagingerrel vagy enyhe zaj- és taktilis ingerekkel könnyen ébreszthető, amikor is teljesen normális viselkedési reakciókat tanúsít. Ismeretes, hogy a szkopolamin kis dózisainak kutyán hasonló hatásai vannak. Megjegyezzük, hogy a szkopolamin a pszichoterápiában igen jelentős, nélkülözhetetlen farmokon, melynek kis dózisokban terápiásán is kihasználható pszichoszedatív hatása van. Alkalmazásának gátat szab azonban rendkívül erős, atropinszerű, paraszimpatolitikus hatása, ezért indikációs területe meglehetősen szűk. A találmány szerinti fenti vegyület rendkívül fontos abból a szempontból, hogy rendelkezik a szkopolamin igen jelentős pszichoszedatív hatásával, az atropinszerű paraszimpatolitikus hatások nélkül. 100 mg/kg s. c. dózisban macskán hasonló hatást fejt ki a 2-hidroxiimino-3,4-ciklohexano-9,10-dietoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo[a]kinolizin b diasztereoizomer is. A 2 hidroxiimino-3,4-ciklohexano-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzo[a]kinolizin b diasztereoizomer antiarritmiás hatása igen jelentős. Előnye, hogy közelítőleg azonos dózisban a hatástartama többszöröse a lidokain [a-dietilaminoacet-2,6-xilidid] és a kinidin hatástartamának. Kiváló analgetikus hatással rendelkezik a 2-hidroxiimino-3,4-ciklohexano-9,10-dietoxi-l,2,3,4,6,7- -hexahidro-llbH-benzo[a]kinolizin b diasztereoizomer. 100 mg/kg s. c. dózisokban egéren a hatás a 30. perctől kezdve a 120. percig fejlődik ki teljesen. A morfinnal összehasonlítva megállapítható, hogy amíg a morfin (15 mg/kg s. c.) fájdalomcsillapító hatása a beadástól számított 30. percben maximális és a 120. percre csaknem teljesen megszűnik, addig a fenti ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
