173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására
3 173129 4 állítunk elő, hogy az [a] általános képletű gyököt — ahol A, X, Y, R , R3, m és n az előbbi jelentésüek - kapcsoljuk 6-(aminoacil-amino)-penicillánsav vagy 7- (amino-acil-amino)-cefalosporánsav acil-csoportjában lévő amino-csoporthoz, megfelel az előbb említett kívánalmaknak, és rendekívül értékes gyógyászati hatásokkal rendelkezik (828692. sz. belga szabadalmi leírás). A jelen találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű penicillin-származékok és cefalosporin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy II általános képletű vegyületet -ahol R3 egy karbonil-csoport nélküli acil-csoport maradékát jelenti; R6 jelentése alkil-, aralkü- vagy alkoxí-alkil-csoport; R7 jelentése valamilyen karboxil-védőcsoport; és jelentése az előbbivel azonos - reagáltatunk egy III általános képletű vegyületnek a karboxilcsoporton reakcióképes maradékával — ahol R. R2, R3, A, X, Y, m és n az előbbiekkel azonos jelentésüek; és (b) az (a) műveletben kapott terméket hidrolizáljuk, és szükség esetén az így kapott hidrolizistermékből valamilyen szokásos módszerrel eltávolítjuk az R7 karboxü-védő csoportot. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására is,azzal jellemezve, hogy (a) egy IV általános képletű vegyületet - aholR® jelentése valamilyen acil-csoport; és R7 és ^ Z az előbbi jelentésüek -iminohalogénezési reakcióval a megfelelő imino-halogenid vegyületté alakítunk, (b) majd az (a) műveletben kapott imino-halogenid vegyületet imino-éterezési reakcióval a megfelelő imino-éter vegyületté alakítjuk, (c) a (b) műveletben kapott imino-éter vegyületet egy III általános képletű vegyület karboxil-csoportján reakcióképes származékával reagáltatjuk és azután (d) hidrolizáljuk a (c) műveletben kapott vegyületet, és szükség esetén az így kapott hidrolizisterméket szokásos módszerrel kezelve eltávolítjuk az R7 karboxil-védőcso portot. A találmányt a továbbiakban példákkal részleteiben is szemléltetjük. Amint említettük, az l és III általános képletekben R valamilyen aminosavmaradékot jelent. Ilyen aminosavmaradékokra példák különböző alifás, aromás, aralkü, alicíklusos és heterociklusos vegyületekből levezethető aminosavak maradékai, amely aminosavakban az amino-csoport a karboxü-csoporthoz képest a-, 0- vagy 7-helyzetben lehet. Előnyös R csoportok a R9 I — C — általános képlettel ábrázolható olyan a-amino-RlO savmaradékok, ahol R9 jelentése alkil-csoport, például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil- vagy hasonló csoport; dkloalkil-csoport, például ciklopentil-, ciklohexÜ-, cikloheptil- vagy hasonló csoport; cíkloalkenil- csoport, például ciklopentenil-, ciklohexenil- vagy hasonló csoport; cikloalkadienü-csoport, például ciklopentadienil-, ciklohexadienilvagy hasonló csoport; aril-csoport, például fenil-, nagt il- vagy hasonló-csoport; aralkil-csoport, például benzil-, fenetil- vagy hasonló csoport; ariloxi-csoport, például fenoxi-, naftoxi- vagy hasonló csoport; alkiltiolakü-csoport, például metil-tiometil-, etil- tiometil-, metil-tioetil-, etil-etioetil-, vagy hasonló csoport; vagy valamüyen heterociklusos csoport, például furil-, tienil-, oxazolil-, tiazolil-, izoxazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, piridil-, pirazol-, pirimidil-, piridazil-, kinolil-, izokinolil-, kinazolil-, indolil-, indazolil-, 1,3,- 4-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-tiadiazoül-, 1, 2,4-tiadiazolil- vagy hasonló csoport. Az említett R9 csoportok közül minden egyes csoport szubsztituálva lehet halogénatomokkal vagy különböző csoportokkal, például hidroxÜ-, nitrol-, alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, acil-, alkil-szulfonil-amino- vagy hasonló csoportokkal ; R10 jelentése hidrogénatom; és R9 és R1 " a közös szénatommal együtt cikloalkil-gyürüt, például ciklohexü-, cikloheptil- vagy hasonló gyűrűt, rikloalkenilgyürüt, például ciklopentenil-, ciklohexenil-vagy hasonló gyűrűt vagy cikloalkadienil-gyűrűt, például ciklopentadienü-, ciklohexa-dienil- vagy hasonló gyűrűt képezhetnek. Az említett aminosavak lehetnek optikailag aktív vegyületek és racém vegyületek is. Az I, II és IV általános képletekben az R1 és R7 karboxü-védő csoportok a penicillin- vagy cefalosporin-származékok körében használatos védőcsoportok közül valók. Konkrétan a karboxil-védőcsoportok a következő típusúak : (1) olyan észtert alkotó csoportok, amelyek katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy enyhe körülmények közt végzett kezeléssel eltávolíthatók, például aralkil-csoportok : benzü-, 4-nitro- benzil-, difenil-metil-, tritil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxi-benzil-, stb. csoport; alkil-csoportok : terc-butil-, triklór-etil-, stb. csoport; fenU- karbonü-csoportok: fenacil-, stb. csoportok; alkoxialkil-csoportok : metoxi-metil-, stb. csoportok; és szubsztituálatlan vagy alkil-szubsztituált gyűrűs amíno-alkÜ-csoportok : piperidino-etil-, 4-metil-piperidino-etil-, morfolino-etil-, pinoÜdino-etil-, stb. csoport; (2) olyan észtert alkotó csoportok, amelyek könnyen eltávolíthatók enzimek az élő szervezetben, például acil-oxi-alkil-csoportok : pivaloil-oxi-metil-, stb. csoportok; és ftalidfl-csoport; (3) olyan szilíciumot, foszfort, vagy ónt tartalmazó csoportok, amelyek könnyen eltávolíthatók vízzel vagy valamilyen alkohollal történő kezeléssel, például (CH3)3Si-, r°\ ró — (CH3)2Si=, C12P-, >p_, ^>P-, C2H50 ^P-,(C4H9)3Snc2h5o^ és hasonló csoportok. A fenti (1), (2) és (3) pontokban példaként említett karboxil-védőcsoportok csupán tipikus csoportok, és más példák találhatók még a 3,499,909; 3,573,296 és 3,641,018 sz. amerikai szabadalmi leírásokban és a 2,301.014; 2,253,287 és 2,337,105 sz. nyilvánosságra hozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésekben, és ezek a jelen találmányban is alkalmazhatók. Az I általános képletben R* jellel jelzett sóképző kation olyan kationokat jelent, amelyek a peniciflin- és cefalosporin- származékok területén eddig ismer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
