173116. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kortikoid-származékok előállítására
3 173116 4 sav, trifluorecetsav — vagy bázisok — így káliumkarbonát, kollidin vagy p-dimetil-amino-piridin —jelenlétében észterezhetjük. Másrészt lehetőség van arra is, hogy a hidroxivegyületeket karbonsavakkal észterezzük trifluorecetsavanhidrid jelenlétében. Az (1) általános képletű új kortikoid-származékok gyógyászatilag hatásos anyagok, amelyek különösen azzal tűnnek ki, hogy topikus alkalmazásnál kifejezett gyulladásellenes hatást tanúsítanak, míg szisztemikus felhasználás esetén jóval kisebb kortokoid-hatást mutatnak, mint azok a szerkezetileg hasonló kortokoidok, amelyek a 8-as helyzetben telítettek. Ezen túlmenően ezek a vegyületek gyakran gyors hatáskezdettel, nagyfokú hatáserősséggel és hosszú hatásidővel tűnnek ki, kedvezően szívódnak fel a szervezetben és galénuszi készítményekben viszonylag stabilisak. A taláimányunk szerinti új kortikoid-származékok gyulladásgátló hatását az ismert adjuváns-ödéma-teszttel igazoltuk, ezen túlmenően meghatároztuk a szisztematikus mellékhatást is. mellékvese súlycsökkenésének vizsgálatával, ami az ACTH-szekréció központi gátlásának indirrekt mértéke. Összehasonlítás céljára a Fluocortolon néven forgalmazott termék (oa-fluor-11/3,21-dihidroxi-16a-metil-1,4- pregnadién-3,20-dion), a 23 40 656 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert A8^-16/3-metü-predmzolon-17-propionat (11/3-21-dihidroxi-16/3-metil-17a-propioni]oxi- 1,4,8- pregnatrién-3,20-dion) és az 1 026 160 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert 21 -acetoxi-11/3 17adihidroxi-16a-metil-l,4,8-pregnatrién-3,20-diont alkalmaztunk. A vizsgálat eredményeit az alábbi táblázat szemlélteti. A vegyület megneve- adjuváns-ödéma zése -teszt EDS0 tng/ testsúly kg mellékvese súlycsökkenés ED so mg/ testsúly kg 6 a-fluor-11 /3,21-dihidroxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion 4,4 5,0 1 ld,21-dihidroxi-16(5-metil-17a-propioniloxi-l,4, 8-pregnatrién-3, 20-dion 5,8 6,2 21 -acetoxi-110,17a-dihidroxi-16a-metü-l ,4,8-pregnatrién-3, 20-dion 8,5 12,4 6cr-fluor-l 1/3,21-diliidroxi-16a-met il-1,4,8-pregnatrién-3, 20-dion 4,2 13,4 2 l-butiriloxi-6a-fluor-l l(3-hidroxi-16a-metil-l ,4,8-pregnatrién-3, 20-dion 4,4 11,6 Az új vegyületek a galénuszi gyógyszerészeiben szokásos vivőanyagokkal kombinálva kontaktdermatitisz, különféle ekcémák, neurodermatitis, erythrodermia, égések, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek lokális kezelésére alkalmasak. A gyógyszerkészítmények előállítását szokásos módon végezzük, amelynek során a hatóanyagokat alkalmas adalékanyagokkal a kívánt alkalmazási formákká — így például oldatokká, folyadékokká (öblítővizekké) kenőcsökké, krémekké vagy tapaszokká - alakítjuk. Az ily módon készített gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció az alkalmazási formától függ. öblítővizeknél és kenőcsöknél a hatóanyagkoncentráció előnyösen 0,001 % és 1 % között változik. Az új vegyületek ezenkívül adott esetben szokásos vivőanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva inhaláló szerekké is alakíthatók. A következő példákban a találmány szerinti eljárást szemléletesen is bemutatjuk. 1. példa 15,0 g 6a-fluor- 9a-bróm-ll/3-hidroxi-21-hexanoiloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 25 ml kollidin ben oldunk és az oldatot 15 percig 170 C°-on keverjük. Lehűlés után a kivált kollidin-hidrobromidot szűréssel elkülönítjük és a szűrlethez addig adunk étert, ameddig csapadék képződik. A képződött csapadékot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet sósavval és nátrium-hidrogénkarbonáttal extraháljuk, utána semlegesre mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A 17,7 g mennyiségű sűrűnfolyó nyersterméket kovasavgél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk és ilymódon a 6a-íluor- 11-/3- hidroxi-21-hexanoüoxi-16a-metil-l,4,8-pregnatrién-3,20-diont kapjuk. Op.:155 C°. 2. példa 3,85 g 6a-fluor-l 1/3- hidroxi-21-hexanoiloxi-16a~ -metil-1,4,8-pregnatrién-3,20-diont 38,5 ml metilénkloridban oldunk. Az oldathoz 58 ml metanolos káliumhidroxid-oldatot adunk és az elegyet nitrogéngáz-légkörben 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez vizet adunk mindaddig, ameddig két átlátszó réteg nem képződik. A metilénkloridot extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egyesítjük, semlegesre mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott 3,09 g nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk, aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, és ilymódon a 6a-fluor-l 1/3, 21-dihidroxi-16ametil-1,4,8-pregnatrién-3,20-diont kapjuk. Op.: 173 C . 3. példa 1,6 g 6 a-fluor-ll/3,21-dihidroxi-16a-metil-l,4,8- pregnatrién-3,20-diont 8 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 4 ml ecetsavanhidridet adunk és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, ezt követően pedig vízbe öntjük és 30 percig keverjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és metilén-kloridban oldjul Az oldatot semlegesre mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Az 1,5 g mennyiségű nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk és acetonhexán-elegyből átkristályosítjuk. Ilymódon a 6-a-fluor-1 l)34ridroxi-21- acetoxi-16a-metil-l,4,8-pregnatrién-3,20-diont kapjuk. Op.: 176 C° 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
