173114. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás prosztaglandin-F(Index2)Ó analógjai előállítására
3 173114 4 Az X szubsztituens jelentésében tipikus csoport például az a. — ahol n 1-5 közötti egész számot jelent —, továbbá a b, c, d_ csoport. A Wittig-reagens a reakció folyamán karboxi-X- trifenil-foszfónium-bromidból aprotonos, oldószerben, így dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban, vízmentes bázis segítségével felszabadítható. Vízmentes bázisként például nátriumhidrid, káliumterc-butilát és butil-litium jön tekintetbe. A reakciót 0C° és 100 C° között, előnyösen 30 C° és 80 C° közötthajtjuk végre. A találmány szerinti reakciót a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az A általános képlet Ac szubsztituense egy alifás vagy aromás karbonsav alcsoportját jelenti. Alifás karbonsavcsoport például az acetil-, propionil-, hutiril-, valeril-, hexanoil- és heptanoilcsoport, de hosszú láncú, elágazó és halogénatommal, amino- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített alifás karbonsavát adócsoportjai is szóba jöhetnek. Aromás karbonsavcsoportokként a benzoil-, p-toluil-, p-nitrobenzoil-, p-fenil-benzoil-csoportot stb. említjük meg. Az R3 szubsztituens jelentése előnyösen a következő:, pentil-, 1 -metil-pentil-, 1,1 -dimetil-pentil-, heptil-, n-propoxi-metil- vagy fenoxi-metil-csoport. A találmányt az alábbi példák ismertetik közelebbről. 1. példa a) 5 ml vízmentes toluolban oldott 120 mg 2[ 3a- bifenil- karbonil- oxi-5a-hidroxi- 2(3- (3a - hidroxi- 1-transzoktén -1 -il) ciklopent-la-il] ecetsav-y -Jaktonhoz nitrogénatmoszférában, -60 C“-on 1 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidridet adunk. 30 perc múlva 0,5 ml izopropil-alkohol cseppenkénti hozzáadásával a reakciót leállítjuk. 0 C°-on 5 ml vizet hozzáadva az elegyet 15 percig keverjük, majd 3x20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva körülbelül 120 mg 2-13« 5<*-dihidroxi-2-(3-(3a-hidroxi-1 - transz-oktén- 1 -il- ) -ciklopent-[ a-ilj-acetaldehidl-y- félacetát és p-fenil-benzil-alkohol elegyet kapunk. b) 3 ml abszolút dimetil-szulfoxidban oldott 1,04 g karboxi-butil-trifenü-foszfónium-bromidhoz 4,25 ml dimetil-szulfoxidos metánszulfinil-metil-nátriumot (106 mg nátrium-hidridből és 4,25 ml dimetil-szulfoxidból 70 C°on készült) adunk. Ehhez az oldathoz lassan hozzáadjuk az első lépés során kapott 120 mg 2-[3a,5a-dihidroxi- 2(H3a-hidroxi-1 -transz-oktén-1 -íl)-cildopent-l a-il ]-acetaldehid-' •y-félacetál és p-fenil-benzil-alkohol elegyet 2 ml dimetil-szulfoxidban oldva, és az elegyet 2 óráig 50 C°on keverjük. A reakcíóelegyet 10 ml jeges vízbe öntjük, háromszor éterrel extraháljuk és a kivonatot el öntjük. A vizes fázist 10%os citromsav-oldattal pH 4-ig megsavanyítjuk és négyszer extraháljuk éterhexán (1:1) eleggyel. A kivonatot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen kloroform-metanol (5:1) eleggyel kromatografáljuk. 60 mg tiszta prosztaglandin-F2a-t kapunk. Kitermelés (a laktonra vonatkoztatva): 63%. Vékonyrétegkromatogram: Rf-érték=0,42 (futtatószer: benzol-dioxán-jégecet elegye, 20:10:1). IR-spektrum: 3320, 1712, 1290, 1260, 1245, 975 cm-1 (kloroformban). NMR-spektrum: (d6 -acetonban): 5 5,45 /4 H, olefines protonok) 5 5,12 (4 H.hidroxil- éskarboxil-protonok) Ô 4.05 ;3 H,karbinol-protonok) 6 0,9 (3 H. véghelyzetű CH3-csoport) 2. páda 16 -feniloxi-17,18,19,20-tetranor-prosztaglandin-F 2 a 200 mg 2-[3a-bifenil-karboniloxi-5a-hidroxi-2(3~ (3a-hidroxi4-feniloxi-1 -transz-butén-1 -il)-ciklopentla-il]-ecetsav-7*laktont (előállítva a DOS 2,223,365 szerint) az 1. példa a) szakaszában ismertetett módszer szerint diizobutil- alumínium-hidriddel kezelve 2- [3a, 5a- dihidroxi- 2/3 -(3a- hidroxi- 4- feniloxi- 1- transz-butén-l-il)-ciklopent-la-il)-acetaldehid- 7-félacetállá alakítunk át. A kapott 197 mg nyerstermék (mely a kívánt laktol p-fenilbenzilalkohollal képezett keveréke) további tisztítás nélkül dolgozható fel az 1. példa b) pontjában foglaltak szerint 16-feniloxi-17,18,19,20-tetranor-prosztaglandin-F2 a termékké. Kovasavgélen végzett kromatográfiás tisztítás után (eluálószer kloroform-metanol elegye, 5:1) 113 mg terméket kapunk világossárga olaj bakjában. Kitermelés (a laktonra vonatkoztatva): 70%. Vékonyrétegkromatogram kovasavgél-lemezeken: Rf-érték: 0,35. (Futtatószer benzol-dioxán-jégecet elegye 20:10:1). IR-spektrum: 3600-330, 2950,1710,1600,1587, 975 cm-1 (kloroformban). NMR-spektrum: (kloroform-d): S 5,6 - 6,1 (5H, aromás protonok) 5 4,2 - 4,8 (4H, olefines protonok) 3. páda Az 1. példában ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : 16,16 -dimetil-PGf7 a színtelen olaj; vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rf = 0,45 (benzol/dioxán/jégecet 20/10/1) IR-spektrum: 3310 (széles), 2950, 2860,1710,1240, 1020,975 cm-1 (CHCl3-ban) 16-Meta-PGF1(X színtelen olaj; vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rf = 0,43 (benzoi/dioxán/jégecet 20/10/1) IR-spektrum: 3310 (széles), 2955, 2860,1712,1240, 1015,974 cmq (CHCl3-ban) 15-Metil-PFG2 a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
