173113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-[( szubsztituált-piperidinil-vagy tetrahidropiridinil)-alkil]-1H-benz[d,e]izokinolin-1,3(2H)-dionok előállítására
g 173113 10 300 ml toluolban 1 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután a keveréket 25 °-ra lehűtjük, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet 10 %-os vizes sósav feleslegével kirázzuk, ekkor gumiszerű anyagot kapunk, ami mindkét fázisban oldhatatlan. Néhány perc múlva az anyag kikristályosodik, ekkor a két folyékony fázistól szűréssel elkülönítjük. A szűrőlepényt etanol-kloroform (2:1) keverékéből átkristályosítjuk, és 80°-on (0,1 mm) 10 órán át szárítjuk. Az így kapott 9,8 g 2-[4-(l,2 3,6-tetra-hidro4-fenil-l-piridinil— -b util] -1 H-benzf d,e ]izokinolin-1,3-(2H)-dion - -hidroklorid (1:1) olvadáspontja 250-2526. 10. példa 2-[6-( 1,2 3,6- tetrahidro-4-fenil-l-piridinil)-hexil] 1H-b en z[ d ,e ]izo kinolin-1,3(2H)-dion-hidroklorid 0:1) a) 2 -( 6 -b r óm-hexil)-lH-benz[d,e]izokinolin-1,3(2H)-dion 100 g (0,5 mól) 1,8-naftalimidet 2100 mldimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 90°on tartjuk, amíg teljesen feloldódik. Az oldathoz 36,3 g (0,55 mól) káliumhidroxid (85 %-os) 100 ml metanollal készített oldatát adjuk, ekkor azonnal sárga csapadék képződik. A reakcióelegyet 90°-on 1 órán át keverjük, majd 25°-ra lehűtjük, 245 g (1,0 mól) 1,6-dibróm-hexát adunk hozzá, újra 90-ra melegítjük, és további 1 órán át keverjük. A keverékben csapadék marad, de sokkal szemcsésebb mint kezdetben. A reakciókeveréket lehűtjük, és a csapadékot kiszűrjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml hexánnal hígítjuk, ekkor a nyers 2-(6-bróm-hexil)-lH-benz[d,e]izokinolin- 1,3(2H)-dion azonnal kiválik. A csapadékot kiszűrjük, friss, hexánnal mossuk, és 2 órán át 50 °-on (0,1 mm) szárítjuk. 148 g 2-(6-bróm-hexil)-lH-benz [d,e]izokinolin-l,3(2H)-diont kapunk. Analitikaiig tiszta mintát készítünk úgy, hogy a fenti terméket forró 95 %-os etanolban feloldjuk, és az oldatot 25°-ra lehűtve a terméket átkristályosítjuk, a csapadékot 2 órán át 50°-on (0,1 mm) szárítjuk, így tiszta 2-(6-bróm-hexil) -lH-benz[d,e] izokinolin-l,3(2H)-diont kapunk, amelynek olvadáspontja 95-96° b) 2-[6<l,2 3,6-Tetrahidro4-fenil-l -piridinil)-hexil]lH-benz[d,elizokinolin-l,3(2H)-dion-hidroklorid (1:1) Az a) szerint előállított 18 g (0,05 mól) 2-(6-brómhexil)-lH-benz[d,e]izokinolin-l,3(2H)-diont 8,8 g (0,055 mól) 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridint (a sósavas sóból előállítva) és 6,5 g (0,05 mól) diizopropiletilamint 500 ml toluolban 4 órán át visszafolyatással forralunk. A reakciókeveréket 10%-os káliumhidroxid-oldattal mossuk, és a toluolos oldatot zsugorított üvegszűrőn megszűrjük. A szűrletet 10%-os sósav feleslegével kirázzuk, ekkor csapadék képződik. A csapadékot a két folyékony fázistól szűréssel elkülönítjük, és annyi kloroformot tartalmazó forró 95%-os etanolból kristályosítjuk, hogy a fonó oldószerben az összes anyag feloldódjék. Az így kapott csapadékot 2 órán át 50 <>n (0,1 mm) szárítjuk. A termék 9,0 g 2-f 6(1,23,6- tetra-hirdo-4-fenü)- l-piridinil)-hexil]-1 H-benz[d ,e jizokinolín-1,3 (2H)-dion-hidroklorid (1:1), olvadáspontja 259-261°. A fenti sóból felszabadított szabad bázis olvadáspontja 107-109°. 11. példa 2-[5-(l,2 3,6- tetrahidro-4-fenil-l-piridinil)-pentil- ] -lH-benz[d,e] i zo kinolin-1,3(2H)-dion-hidroklorid (1:1) a) 2-(5-bróm-pentil)- lH-benz[d,e]izokinolin-l,3(2H)-dion A 10. a) példa szerint járunk el, de az 1,6-dibrómhexát 1,5-dibróm-pentánnal helyettesítjük. Az így kapott termék a 2-(5-bróm-pentil -lH-rd,etizokinolin-1,3(2H)-dion, olvadáspontja 113-115°. b) 2-[5-(,2 3,6-tetra-hidro4-fenil- 1-piridinil)-pen'tüj-lH-benz[d,e]izokinolin-l ,3(2H)-dion-hidroklorid 1 (1:1) A 10. b) példa szerint járunk el, de a 2-(6-brómhexil)-lH-benzfd,e]izokinolin-l,3(2H)-dion helyett a 2-(5-bróm-pentil)- lH-benz[d,e]izokinolin-l ,3(2H)diont alkalmazzuk. Az így kapott termék a 2-[5-(l,2 3,6-tetra- hidro-4-fenil-l-pridinil)-pentil]-lH-benz] [d,e]izokinolin-l,3(2H)-dion-hidroklorid (1:1). A ter- • méket n-butanolból átkristályosítva tisztítjuk, olvadáspontja 207-210°. 12. példa 5-klór-2-[2-(l,2 3,6-tetra-hidro- 4-fenil-l-pridinil)-e t il ] -1H -benz[d,e]izo kinolin-1,3(2H)-dion-hidroklorid (1:1) a) 5-klór-2-(2-hidroxi- etil)-lH-benz[d,e]izokinolin-l,3-(2H)-dion-4-metilbenzolszulfonát-észter Az 1. a) és b) példák szerint iárunk el, de a naftalindikarbonsav-anhidridet 3-klór-naftalindikarbonsav-anhidriddel helyettesítjük, és így kapjuk az 5-klór-2-(2-hidroxi-etil)-lH-benz[d,e]izokinolin-l,3- (2H)-dion- 4-metil-benzolszulfonát-észtert. b) 5-klór-2-[2-(l,2 3,6- tetra-hidro4-fenil- 1-piridinil)-etil]-lH-benz[d,e]izokinolin-l ,3(2H)-dion hidroklorid (1:1). Az a) szerint előállított 10 g (0,0234 mól) észtert és 7,5 g (0,047 mól) 4-fenil-l,2,3,6-tetrahidro-piridint (a sótól vizes nátriumhidroxid-oldattal megszabadítva, toluollal extrahálva és 4Â molekulaszitán szárítva) 300 ml toluolban 3 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután a keveréket 25°-ra lehűtjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűiletet 10%-os vizes sósav feleslegével kirázzuk, ekkor mindkét fázisban oldhatatlan gumiszerű anyag képződik. Néhány perc múlva az anyag kikristályosodik, ekkor a két folyékony fázistól szűréssel elkülönítjük. A szűrőlepényt átkristályosítjuk úgy, hogy 1000 ml forró kloroformban feloldjuk, az oldatot 300 ml-re bepároljuk, 300 ml forró abszolút etanolt adunk hozzá, lehűtjük, és a képződött csapadékot kiszűrjük. A terméket 3 órán át 90°-on (0,1 mm) szárítjuk, így 2,8 g 5-klór-2-[2-(l,2 3,6-tetra-bidro4- -fenil-1 -pridinil)-etil]-lH-benz [d,e]izokinolin-13- (2H)-dion-hidrok]orid (1:1) terméket kapunk. Op.: 273-275°(bomlással). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
