173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
25 173110 26 190 ml metilénkloridhoz adunk. Az elegybe keverés közben, 1 óra alatt, szobahőmérsékleten 11,9 ml bróm 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adagoljuk. Az elegyet keverjük, jeges vizet adunk hozzá, majd dekantáljuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot jegyes vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. 55 g 4-bróm-2- (1-metil-etoxiimino) -acetil-ecetsav-etilésztert kapunk. C. lépés: 2- (2-Amino-4-tiazolil) -2- ( 1 -metil-etoxiimino) -ecetsav-etilészter 14,9 g tiokarbamid, 55 ml etanol és 105 ml víz elegyéhez 40 perc alatt 55 g, a B. lépés szerint kapott termék 55 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 220 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd a terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 42,15 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként étert használunk. A kívánt termékben dús frakciókat elkülönítjük, bepároljuk, a kapott kristályokat izopropiléterrel eldörzsöljük, vákuumban leszűrjük és mossuk. 10,75 g 2- (2-amino-4-tiazolil) -2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk. D. lépés: 2- (2-Tritilamino-4-tiazolil) -2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsav-etilészter 11 g, a C. lépés szerint előállított termék, 20 ml vízmentes dimetilformamid, 40 ml metilénklorid és 6,2 ml trietilamin elegyéhez hűtés közben, lassú ütemben 13,2 g tritilkloridot adunk, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az elegyhez 43 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk. Az elegyet keverjük, dekantáljuk, 40 ml vízzel mossuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuumban szűrjük, és szárazra pároljuk. 27,2 g 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsav-etilésztert (szin-izomer) kapunk. E. lépés: 2- (2-Tritiiamino-4-tiazolil) -2- (1-metil--etoxiimino) -ecetsav 27,7 g, a D. lépés szerint előállított termék, 150 ml dioxán és 65 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A nátriumsó kristályosán kiválik. Az elegyet lehűtjük, a sót vákuumban leszűrjük, 1:1 arányú éter-dioxán eleggyel mossuk, és szárítjuk. 16,85 g nyers nátriumsót kapunk. 15.9 g így kapott nyers nátriumsót 15,9 g dimetilformamid. 100 ml víz és körülbelül 500 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 30 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, a terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 9,8 g viszkózus anyagot kapunk, amit 220 ml 1:1 arányú metilénklorid-metanol elegyben felvesszünk, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a kristályokat vákuumban szűrjük, mossuk és szárítjuk. 4,9 g 2- (2-tritilamino4-tiazolil) -2- (1-metil-etoxiimino) -ecetsavat kapunk; op.: — 170 C°. Analitikai tisztaságú termék előállítása céljából a fentiekben kapott nyers termék 300 mg-os mintáját 2 ml metilénklorid és 1 ml metanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot vízzel és metilénkloriddal hígítjuk, majd keverjük. A kivált kristályokat vákuumban leszűrjük, metilénkloriddal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 230 mg tiszta, szin-konfígurációjú terméket kapunk. Elemzés: számított: C:68,77%; H: 5,34%; N: 8,91%; S: 6,8%; talált: C: 68,6%; H: 5,5%; N: 8,8%; S: 6,8%, F. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino4- -tiazolil/-2-/l -metil-etoxiiminol-acetamido) -cef-3 -em-4-karbonsav 4,89 g, az E. lépés szerint előállított terméket argon-atmoszférában 13,5 ml dimetilformamidban oldunk. A kapott oldatot lehűtjük, és jéghűtés közben 1,62 g diciklohexil-karbodiimid 16 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyből kristályos diciklohexil-karbamid válik ki. Az elegyet jégfürdőn keverjük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, metilénkloriddal mossuk, és szárítjuk. 1,424 g diciklohexil-karbamidot különítünk el. A szűrletet metanolos jégfürdőn hűtjük, és 1,41 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 30 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá 1,45 ml trietilaminnal együtt. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet keverjük, dekantáljuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és vákuumban szűrjük. 9,05 g terméket kapunk, ami a kívánt termék és a kiindulási anyag elegye. 13. példa A kapott szilárd anyagot metilénkloridban felvesszük, a kristálykiválást beindítjuk, és keverés közben kikristályosítjuk a terméket. A kivált kristályokat vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. így 1,6 g tiszta kiindulási anyagot különítünk el. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot izopropiléterrel elegyítjük, és a rendszert erélyesen keverjük. 4,91 g oldhatatlan, viszkózus 3-acetoximetil-7- ( 2-/2-tritilamino-4-tiazolil/-2-/l -metil-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk. 3-A cetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-/1 -metil-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav 4.91 g, a 12, példa szerint előállított nyers termék és 30 ml 50 %-os vizes hangyasav elegyét 60 C°-os vízfürdőn keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, a kivált trifenilkarbinolt vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 1.39 g trifenilkarbinolt különítünk el. A szürletet szárazra pároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 800 mg 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-t iazolil/-2-/1 -metil-etoxiimino)-acetamido) -cef-3-em4-karbonsavat (szin-izomer) kapunk. 972 mg. a fentiek szerint előállított nyers terméket 4 ml metanolban oldunk. Az oldatot 20 ml éterrel hígítjuk, az oldhatatlan anyagot vákuumban leszűrjük. mossuk és szárítjuk. 404 mg tiszta terméket kapunk; op.: ~200 C°. Elemzés: számított: C:44.71%; H:4,38%; N: 14,48%; S: 13,26%; talált: C:44,5 %; H;4,5 %; N:14,l %; S: 13,2 %. NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz):2,01 (CHjCO), 9,46 (dublett, J = 8 Hz. CONH), 6,7 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
