173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására
3 173108 4 A III általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy piperazint egy IV általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk — ebben a képletben R), R2 és Hét a fenti jelentésüek, és Ar adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent —. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetilformamidban, 20 és 80 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A IV általános képletű vegyes karbonát egy V általános képletű klórformiát — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű — és egy VI általános képletű vegyület — ebben a képletben Rt és R2 a fenti jelentésüek — reakciójával állítható elő. A reakció általában bázisos szerves oldószerben, például piridínben, előnyösen 5 és 60 C° közötti hőmérsékleten megy végbe. A VI általános képletű vegyületet egy VII általános képletű imid — ebben a képletben Rj, R2 és Hét a fenti jelentésüek — részleges redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót általában szerves vagy vizes-szerves oldószerben, például dioxán és víz, dioxán és metanol, metanol és víz, etanol és víz vagy tetrahidrofurán és metanol elegyében, alkáli-bórhidriddel hajtjuk végre. Azoknak a VII általános képletű vegyületeknek részleges redukciója, amelyek képletében Rr és R2 a pirrolin-gyűrűvel együtt a fentiek szerint szubsztituált izoindolin-gyűrűt alkotják, izomer vegyületek keletkezéséhez vezethet; ezeket az izomereket fizikai-kémiai módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy kromatografálással választhatjuk el egymástól. A VII általános képletű imid egy VIII általános képletű amin — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű - és egy IX általános képletű anhidrid - ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésüek - reakciójával, közbenső termékként egy X általános képletű vegyületen — ebben a képletben Rt, R2 és Hét a fenti jelentésüek — át állítható elő A VIII általános képletű amint és a IX általános képletű savanhidrid reakciója általában szerves oldószerben, például etanolban, ecetsavban, dimetilformamidban, acetnitrilben, difeniloxidban vagy dimetilformamidban, diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxiszukcinimid jelenlétében, melegítés hatására megy végbe. A X általános képletű vegyület ciklizálását VII általános képletű vegyületté általában ecetsavanhidriddel vagy acetilkloriddal ecetsavban vagy ecetsavanhidridben való melegítéssel vagy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében dimetilformamidban, 20 C° körüli hőmérsékleten, vagy tionilkloriddal, vagy melegítés hatására hajtjuk végre. A 2,3-pirazin-dikarbonsavanhidridet S. Gabriel és A Sonn által leírt módszerrel [Chem. Bér., 40, 4850 (1907)] az 5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2,3-dikarbonsavanhidridet P. ten Haken módszerével [Jüet.Chem., 7, 1211 (1970)] és az 5,6-dihidro-l,4-ditiin-dikarbonsavanhidridet H.R. Schweizer módszerével [Helv. Chim. Acta, 52,2229 (1969)] állíthatjuk elő. A III általános képletű vegyületeket a XI általános képletű vegyületekből - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésüek - trifluorecetsawal 0 és -10 C° közötti hőmérsékleten reagáltatva is előállíthatjuk. A XI általános képletű vegyületeket 4-klórkarbonil-l-(terc-butoxikarbonil)-piperazin és egy VI általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az adott esetben in situ előállított VI általános képletű vegyület alkáli-származékát szerves oldószerben, például dimetilformamidban, 20 C°-nál alacsonyabb, általában 0 és 10 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A 4-klórkarbonil-l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint úgy állítjuk elő, hogy foszgént toluolos oldatban -5 C°-on l-(terc-butoxikarbonil)-piperazinnal reagáltatunk. Az l-(terc-butoxikarbonil)-piperazint piperazin-hidroklorid és terc-butil-azidoformiát reakciójával állítjuk elő. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z oxigén- vagy kénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XIII általános képletű piperazint — ebben a képletben Z és R a fenti jelentésüek - egy IV általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk. A reakciót általában, vízmentes szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetilformamidban, 20 és 100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Azokat a XIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z oxigénatomot jelent, píperazinból az amidok előállítására szokásosan használt módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy II általános képletű savat vagy sav-származékot, például halogenidet, észtert, anhidridet, vegyes anhidridet vagy azidot piperazinnal reagáltatunk. Az egyidejűleg keletkezett diszubsztituált piperazintól a XIII általános képletű vegyületet fizikai vagykémiai módszerekkel különíthetjük el. Azokat a XIII általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z kénatomot jelent, foszforpentaszulfid és egy olyan XIII általános képletű vegyület reakciójával állítjuk elő, amelynek képletében Z oxigénatomot jelent. c) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z oxigén- vagy kénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy XIV általános képletű klórkarbonil-piperazint — ebben a képletben R és Z a fenti jelentésüek — egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A XIV általános képletű vegyületet előnyösen adott esetben in situ előállított VI általános képletű vegyület alkálisójával vízmentes szerves oldószerben, például dimentilformamidban vagy tetrahidrofuránban, 60 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk. d) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z kénatomot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy egy XV általános képletű tioésztert - ebben a képletben R a fenti jelentésű, és R’ 14 szénatomos alkilcsoportot jelent — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószerben, például metilénkloridban, 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az I általános képletű új vegyületek fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatok. A találmány szerinti új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Nyugtató-, görcsoldó-, elemyesztő-szerként és altatóként különösen hatásosaknak bizonyulnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
