173065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-védett aminosavak extrakciójára
15 173065 16 fiával tisztítjuk. Eluálószerként az előbbi esetben kloroform-etilacetát elegyet, az utóbbi esetben kloroform-metanol elegyet alkalmazunk. A hab-konzisztenciájú fehér végtermék súlya 410 mg. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal, továbbá elemanalízissel erősítettük meg. 12. példa ( 6 R, 7 S)-7-(R-5-benzoilamino-5-karboxipentánamido)-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-cef-3-em4-karbonsav-bisz-difenilmetilészter 5 g (kb. 0,S5 mmól) kb. 8% tisztaságú (6R,7S)-7- -(R - 5 - amino-5-karboxipentánamido)-3-karbamoiloximetil-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-monoammóniumsó 100 ml vízben készített oldatának pH-ját 50%-os káliumfoszfát-oldattal 8,3-ra állítjuk be. Az oldathoz hozzáadunk 5 ml acetonban oldott 3 ml (26 mmól) benzoílkloridot és az elegyet 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keveqük. A reakció közben az elegy pH-ját 50%-os káliumfoszfát-oldat adagolásával 8,3 értéken tartjuk. Az oldatot ezután foszforsavval pH=5-ig savanyítjuk és az oldatot 100 ml kloroformmal mossuk. A vizes bázishoz hozzáadunk 90 ml etilacetátot, 10 ml etanolt és 50 ml kb. 0,2 M töménységű metilénkloridos difenildiazometán-oldatot. Az elegy pH-ját ortofoszforsawal keverés közben, 45 perc alatt 2-re állítjuk be, majd — elválasztás után — a szerves fázist 100 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül 100 ml vízzel mossuk. Az oldatot nátriumszulfáton megszárítva és bepárolva 2,6 g gumi-konzisztenciájú párlási maradékot kapunk, amelyet szilikagél-lemezen preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítunk (eluálószer: kloroform-etüacetát). A kapott végtermék fehér, hab-konzisztenciájú anyag, súlya 554 mg. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal, továbbá elemanalízissel erősítettük meg. 13. példa (6R,7R)-7-[R-5-karboxi-5-(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-pent ánamido]-3-hidroximetil-cef-3-em4- -karbonsav-bisz-difenilmetilészter 5 ml (37 mmól) klórhangyasav-2,2,2-triklóretilésztert hozzáadunk 20 mmól kálium-(6R,7R)-7-(R-5- - a mi n o - 5 -karboxipentánamido)-3-hidroximetil-cef-3- -em4-karboxilát 100 ml vízben készített oldatához. Az oldat pH-ját 10 súly/térfogat%-os nátriumhidroxid-oldattal 30 percen keresztül 7,5-8,0 értéken tartjuk, majd az elegyet pH = 5-ig savanyítjuk és 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázishoz 8,5 g (44 mmól) difenildiazometán 150 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk és az oldat pH-ját 10 térfogat%-os kénsavval 15 perc alatt 3,5-re állítjuk be. Elválasztás után a szerves fázist 3 x 150 ml vízzel mossuk, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. Párlási maradékként 20,5 g fenti végterméket kapunk. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-vizsgálattal erősítettük meg. 8 14. példa (6R,7R)-7-[R-5-karboxi-5-(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-pentán amido ]-3 -hidroxime til-cef-3 -em4- -karbonsav-bisz-naftilmetil-észter Megismételjük a 13. példában ismertetett eljárást, azzal a különbséggel, hogy difenildiazometán diklórmetános oldata helyett kb. 44 mmól naftilfenildiazometán 150 ml diklórmetánban készült oldatát alkalmazzuk. Az eljárásban 23,3 g fenti végterméket állíthatunk elő. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiai vizsgálattal erősítettük meg. 15. példa (6R,7R)-7-[R-5-karboxi-5-(2,2,2-triklóretoxikarbo-nilamino)-pentánamido]-3-hidroximetil-cef-3-em4--karbonsav-bisz-(p-metoxifenil)-fenilmetil-észter Megismételjük a 13. példában megadott eljárást, azzal a különbséggel, hogy a difenildiazometán diklórmetános oldata helyett kb. 44 mmól (p-metoxifenil)-fenildiazometán 150 ml diklórmetánban készült oldatát alkalmazzuk. A kapott végtermék súlya 6,4 g. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiai vizsgálattal erősítettük meg. 16. példa ( 6 R,7R)-7-[ R-5 -karboxi-5 -(2,2,2-triklóretoxikarbonilamino)-pen tánamido]-3-hidroxime til-cef-3-em4- -karbonsav-bisz-1 -feniletil-észter Megismételjük a 13. példában közölt eljárást, azzal a különbséggel, hogy difenildiazometán diklórmetános oldata helyett kb. 44 mmól 1-fenildiazoetán 150 ml diklórmetánban készített oldatát alkalmazzuk. A kapott végtermék súlya 18,6 g. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal erősítettük meg. 17. példa (6R,7R)-7-(R-5-karboxi -5-etoxikarbonilaminopentánamido) -3-hidroxime til-cef-3-em4-karbonsav-bisz-difenilmetil-észter Megismételjük a 13. példában megadott eljárást, azzal a különbséggel, hogy klórhangyasav-2,2,2-triklóretilészter helyett az eljárásban 5 ml (52 mmól) klórhangyasav-etilésztert alkalmazunk. A kapott végtermék súlya 15,7 g. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal erősítettük meg. 18. példa Difenilmetil-(6R,7R)-3-acetoximetil-7-(tien-2-ilacetamido)-cef-3-em4-karboxilát 4,2 g (10 mmól) nátrium-(6R,7R)-3-acetoximetil-7- -(tien-2-ilacetamido)-cef-3-em4-karboxilát 50 ml vízből készített oldatához hozzáadunk 30 ml diklórmetánban oldott 2,1 g (11 mmól) difenildiazometánt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
