173065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-védett aminosavak extrakciójára
5 173065 6 2-amino-2-fenilacetilcsoportot és a 2-(fur-2-il)-2-hidroxiiminoacetilcsoportot adjuk meg. (ii) CnH2n+iCO- általános képletű csoportok, amely képletben n 1 —7 közötti egész számot jelent. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó lehet és adott esetben szubsztituenseket hordozhat. Az alkilcsoportokat például ciano-, karboxil-, alkoxikarbonil- vagy hidroxilcsoport, védett aminocsoport vagy -COCOOH képletű karboxikarbonilcsoport vagy a funkcionális csoport védésére felhasznált tetszés szerinti csoport szubsztituálhatja. Ilyen acilcsoportokra példaként a formil-, glutaroil- és az N-védett R-5-amino-5-karboxipentanoilcsoportot említjük meg, amely utóbbi csoportot például etoxikarbonilcsoport védheti. (iii) RuZ(p CO általános képletű csoportok, Rw amely képletben Ru jelentése megegyezik a fent megadottakkal vagy benzilcsoport lehet, Rv és Rw egymástól függetlenül hidrogénatomot, fenilcsoportot, benzilcsoportot, fenetilcsoportot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek, Z oxigén- vagy kénatomot jelent. Ezekre a csoportokra példaként a fenoxiacetilcsoportot vagy a piridiltioacetilcsoportot említjük meg. Megjegyezzük, hogy a (II) általános képletű vegyület az (a) és (b) csoportok jelentésétől eltérő vegyületeket is magában foglal, így adott esetben például 2-acetoximetilpenicillin-származékokat, továbbá a 2- -metil- és 2-metilén-cefalosporin-származékokat is jelenthet. Azokat a (Ilb) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y’ nukleofíl csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az Y’=acetoxi szubsztituenst hordozó (Ilb) általános képletű vegyületeket a 912 541 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárás segítségével nukleofíl reagenssel, például piridüinel vagy egyéb tercier aminnal reagáltatjuk. Hasonló átalakításokat hajthatunk végre az alábbi - korlátozó értelem nélkül felsorolt — szabadalmi leírások szerint is: kénatomhoz és nitrogénatomhoz kapcsolódó szerves vagy szervetlen nukleofíl reagenssel (az 1 012 943 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint); nitrogénhez kapcsoló nukleofíl reagenssel (az 1 030 630, 1 082 943 vagy az 1 082 962 lajstromszámú nagy-britanniaiszabadalmi leírások szerint); kénhez kapcsolódó nukleofíl reagens segítségével (az 1 101 423 és az 1 206 303 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírások szerint). Azokat a (Ilb) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y’ hidroxilcsoportot jelent, az 1 121 308 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírásban megadott eljárással állíthatjuk elő. Az Y’=karbamoiloxicsoport jelentésű vegyületeket a 764 160 lajstromszámú belga szabadalmi leírásban közöltek szerint készíthetjük el. Azok a (Ilb) általános képletű vegyületek, amelyekben Y metilcsoportot jelent, a 957 569 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással elválasztandó aminosavak aminocsoportját az extraktiv észterezés előtt meg kell védeni, mivel ezáltal is nő az észter oldhatósága a szerves oldószerben és javul az extrakció hatásfoka. Amennyiben tehát egy vagy több szabad aminocsoportot tartalmazó savat, például egyszerű aminosavat, vagy a 6-os, illetve 7-es helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó penicillinvagy cefalosporánsav-származékot kívánunk extraktiv észterezéssel elkülöníteni, e vegyületekben az aminocsoportot protonálással vagy védőcsoporttal történő szubsztitúcióval meg kell védeni. Az aminocsoport fenti célú protonálására általában erős savat alkalmazunk, mivel ez némileg megnöveli a protonált lipoid oldhatóságát. Ilyen célra erős savként aromás szulfonsavakat, például rövid szénláncú alkillánccal szubsztituált benzolszulfonsavakat (így p-toluolszulfonsavat) és naftalinszulfonsavakat alkalmazhatunk. Az aminocsoport védésére alkalmazott szubsztitúciós csoportok egy- vagy kétértékűek lehetnek. Ilyen csoportokra az alábbi példákat soroljuk fel: acilcsoportok, így rövid szénláncú alkanoilcsoportok, például acetilcsoport; szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoportok, így rövid szénláncú halogénalkanoilcsoportok, például klóracetilcsoport; aril-(rövid szénláncú alkanoil)-csoport, így fenilacetilcsoport; aroilcsoport, így benzoü- vagy ftaloilcsoport; rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoport, így etoxikarbonil-, izobutoxikarbonil- vagy terc-butoxikarbonilcsoport; szubsztituált rövid szénláncú alkoxikarbonilcsoportok, így rövid szénláncú halogén-alkoxikarbonilcsoport, például 2,2,2-triklóretoxikarbonilcsoport; aril-(rövid szénláncú alkoxikarbonil)-csoportok, így benziloxikarbonilcsoport; szulfonilcsoportok, például rövid szénláncú alküszulfonilcsoport, így metánszulfonilcsoport; arilszulfonilcsoportok, például benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonilcsoport; aldehidek és Schiff-bázisok képzésére alkalmas ketonokból, így benzaldehidből, szalicilaldehidből vagy acetecetészterből előállított ilidén-származékok; kétértékű csoportok, így dihidropiridin-gyűrű nitrogénje által alkotott csoportok vagy formaldehid és a-ketoészter, például acetecetészter reakciójával a 771 694 lajstromszámú belga szabadalmi leírás szerinti eljárással előállított vegyületek. A védőcsoportokat általában önmagában ismert eljárásokkal vihetjük rá az aminocsoportra: ha például adlcsoportot kívánunk bevinni, az amint alkilhalogeniddel reagáltathatjuk. A védőcsoportot előnyösen az aminocsoport izoelektromos pontjánál kisebb pH-n, előnyösen 6-10 pH-érték között visszük be a molekulába. Az átalakítás során a sav bomlásának csökkentésére előnyösen kis reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. A molekulában lévő egyéb csoportokat, így például a hidroxil- vagy tiolcsoportot kívánság szerint szintén védőcsoporttal láthatjuk el az extraktiv észterezés előtt. A találmány tárgyát képező extraktiv észterezés során vízzel nem elegyedő oldószerként olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek a reakciókörülmények között lényegileg közömböse k és amelyek legalább részben oldják az észterezett N-védett aminosavat. A választandó oldószer tehát függ az extrahálni kívánt N-védett aminosav fajtájától is. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható szerves oldószerekre az alábbi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
