173064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
13 173064 14 át keverjük. 1 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd további 1 órán át vísszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az ecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesitjük. A kiváló olajos anyagot etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákumban ledesztilláljuk. 2,0103 g narancsszínű olajat kapunk, mely spontán kristályosodik. A kapott kristályokat dietiléter, etilacetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,9119 g sárga port kapunk, melyet 5 rész benzol és 1 rész etilacetát elegyében oldunk és szilikagélen átszűrünk. A kapott 1,02 g kristályos anyagot benzol és dietiléter elegyéből átkrisíályosítjuk. Sárga szemcsék alakjában 0,8479 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-6-ciano-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk, op.: 174-177 °C. 14. példa 2,0 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-formil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-benziloxi-etil)-észter (vöröses olaj), 336,9 mg hidroxilamin-hidroklorid, 662,9 mg nátriumacetát és 15 ml ecetsav elegye, valamint 1,5 ml ecetsavanhidrid felhasználásával a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 767 mg kristályos anyagot kapunk. A kristályokat benzol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. Halványsárga kristályok alakjában 450 mg 2-metil-4-(2-nitro-fenil)- 5 - etoxikarbonil-6-ciano-1,4 -dihidro-piridin -3 -karbonsav-(2-benziloxi-etil)-észtert kapunk. Op.: 139—140 °C (dietiléter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után). 15. példa 1,03 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil>5-etoxikarbonil-6- -formil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-fenoxi-etiI)-észter, 178,6 mg hidroxilamin-hidroklorid és 352 mg nátriumacetát 8 ml ecetsavval képezett elegye és 1 ml ecetsavanhidrid felhasználásával a 6. példában ismertetett eljárás szerint 420 mg olajos 2-metil-4-(2-nitro-feni 1 )-5-e toxikarbonil-6-dano-l ,4-dihidro-piridin-3- -karbonsav-(2-fenoxi-etil)-észtert kapunk. I. R. spektrum (KBr) v (cnT1): 3330, 2250, 1710, 1600, 1530, 1500, 1300,1216,1110,757 N. M. R. spektrum (S:CDC13) ppm: 1,2 (3H, t, J=7 Hz), 2,36 (3H, s), 4 - 4,4 (6H, m), 6,05 (1H, s), 6,73 (1H, m), 6,83 - 7,66 (9H, m). 16. példa 900 mg 2-Metil-4-(2-nitro-fenil>5-etoxikarbonil-6- -f or m i 1 -1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-etoxi-etil)-észter, 167 mg hidroxilamin-hidroklorid és 341 mg nátriumacetát 7 ml ecetsawal képezett elegye és 1 ml ecetsavanhidrid felhasználásával a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon 420 mg kristályos 2--metil-4-(2-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-ciano-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-etoxi-etil)-észtert állítunk elő. Op.: 129-130,5 °C (dietiléter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után). 17. példa 2 - Metíl - 4-(2-nitro-feni])-6-formilmetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, hidroxilamin-hidroklorid és nátriumacetát ecetsavval képezett elegye és ecetsavanhidrid felhasználásával a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon olaj alakjában 2- - me t i 1 - 4 - ( 2 -nitro-fenil)-6-cianometil-1,4-dihidro-piri - din-3,5-dikarbonsav-dietilésztert állítunk elő. I. R. spektrum (folyadék) v(cm^): 2210 N. M. R. spektrum (ő: CDC13) ppm: 1,17 (6H, t, J-7 Hz), 2,32 (3H, s), 3,9 - 4,3 (4H, m), 4,78 (2H, s), 5,89 (1H, s), 7,14 (1H széles s), 7,2 - 7,85 (4H, m). 18. példa 4,53 g 2-Metil-4-(2-alliloxi-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter, 866,9 mg hidroxilamin-hidroklorid és 1,2093 g nátriumacetát ecetsavval képezett elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 3,5 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 93-98 °C-on 3 órán át keverjük. Az ecetsavat ledesztilláljuk, és a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesitjük és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott barna olaj (6,42 g) azonnal kristályosodik. A kapott kristályokat diizopropiléterrel porítjuk, majd a sárga porszerű terméket (3,21 g) 90%-os metanolból átkristályosítjuk. Narancssárga kristályok alakjában 143—145 °C-on olvadó 2-metil-4-(2-alliloxi-fenil)-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilésztert kapunk. 19. példa 3,6 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter, 764 mg hidroxilamin-hidroklorid, és 1,06 g nátriumacetát 20 ml ecetsawal képezett elegyét szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Dy módon 2-metil-4-(2-nitro-feníl)-6-hidroxiiminometiI-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter képződik. A reakcióelegyhez 3,37 g ecetsavanhidridet adunk, és szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd keverés közben 3 órán át 100 °C-on tartjuk. Az ecetsav eltávolítása után a maradék pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,5 értékre állítjuk be, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat (3,80 g) 110 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 9:1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. 2,05 g kris-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
